肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Cellular & Molecular Immunology

SonashreeSaxena,Ombr...

Endoplasmic reticulum exit sites are segregated for secretion based on cargo size.

Cellular & Molecular Immunology

TANGO1、TANGO1-Short 和 cTAGE5 在内质网出口位点 (ERES) 形成稳定的复合物，以更好地输出大体积货物。它们的 C 端富含脯氨酸结构域 (PRD) 结合 Sec23A 并影响 COPII 组装。 TANGO1-Short 中的 PRD 被光响应结构域取代，以控制其与 U2OS 细胞（人骨肉瘤）中 Sec23A 的结合。 TANGO1-ShortΔPRD 分散在 ER 膜中，但在光激活后通过与 Sec23A 结合，快速、可逆地重新定位到预先存在的 ERES。两者之间的长时间结合，使 ERES 集中在核旁区域，阻碍了货物输出并将 ERGIC53 重新定位到 ER 中，从而对高尔基复合体组织的影响最小化。大体积胶原蛋白 VII 和内源性胶原蛋白 I 在不到 47% 的停滞 ERES 处被收集，而小货物分子则在几乎所有 ERES 处被均匀保留。我们建议根据货物的大小将 ERES 分开来处理货物，从而允许细胞同时运输货物以实现最佳分泌。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

Cellular & Molecular Immunology

JamesPButeau,LouiseK...

Clinical Trial Protocol for VIOLET: A Single-Center, Phase I/II Trial Evaluation of Radioligand Treatment in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with [161Tb]Tb-PSMA-I&T.

Cellular & Molecular Immunology

[177Lu]Lu-PSMA是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的一类有效疗法；然而，进步是不可避免的。响应持久性有限的部分原因可能是微转移沉积物的存在，这些沉积物受到能量遮挡，并且由于平均路径长度约为 0.7 毫米，因此 177Lu 接收的辐射吸收率较低。 161Tb 具有丰富的俄歇发射和转换电子，可在较短的路径上沉积更高浓度的辐射，特别是针对单个肿瘤细胞和微转移。 161Tb 在体外和体内的功效均优于 177Lu。我们的目标是证明 [161Tb]Tb-PSMA-I

Cell Host & Microbe

XianDu,ZuliangJie,Qi...

Microbiota alert: Proteobacteria consume arginine to dampen omental antitumor immunity.

Cell Host & Microbe

微生物群可以影响抗肿瘤免疫，但微生物群是否调节大网膜抗肿瘤免疫仍不清楚。本期《细胞主机》

RuixinYang,WingyanKw...

Drug-induced senescence by aurora kinase inhibitors attenuates innate immune response of macrophages on gastric cancer organoids.

弥漫型胃癌（DGC）是胃癌的一种亚型，具有侵袭性和预后不良。寻找DGC敏感药物具有重要意义。本研究共分析了20个患者来源的类器官（PDO），以筛选小分子激酶抑制剂对胃癌的治疗效果，特别是肠型胃癌（IGC）和DGC的治疗差异。 IGC 对多种激酶抑制剂敏感，而 DGC 对大多数激酶抑制剂具有抗性。研究发现，DGCs经极光激酶抑制剂（AURKi）Barasertib-HQPA和Danusertib治疗后表现出药物诱导的衰老表型。癌细胞的细胞直径随着衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-GAL）染色的增强而增加，并出现多核巨细胞的特征性外观。衰老癌细胞分泌大量趋化因子MCP-1/CCL2，在DGC（DPDOs）-巨噬细胞共培养系统的PDOs中募集并诱导巨噬细胞发生M2型极化。局部MCP-1/CCL2的上调可以与巨噬细胞上表达的MCP-1/CCL2受体(CCR2)相互作用，抑制其对癌细胞的先天免疫。总体而言，DGC 对 AURKi 的特殊反应建议临床医生在 AURKi 治疗 DGC 后应选择序贯治疗，清除衰老细胞。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V 出版。

JialeYin,GaiLiu,YueZ...

Gender differences in gliomas: from epidemiological trends to changes at the hormonal and molecular levels.

性别在癌症的发生、发展以及营养物质和能量的代谢中起着至关重要的作用。男性和女性在各种类型的癌症（包括某些性别特异性肿瘤）的发病率、预后和治疗反应方面表现出显着差异。据观察，男性胶质瘤患者比女性患者发病率更高，预后更差，但目前对胶质瘤性别差异的系统评价有限。本研究的目的是概述性激素水平的波动及其受体表达的变化与神经胶质瘤的发病、进展、治疗和预后之间的关系。雌激素可能对神经胶质瘤患者有保护作用，而暴露于雄激素会增加患神经胶质瘤的风险。我们还讨论了性别之间在神经胶质瘤的恶性性质和预后方面的具体遗传和分子差异。 TP53、MGMT甲基化状态等因素可能起着至关重要的作用。因此，在治疗神经胶质瘤时必须考虑患者的性别，特别是激素和分子水平上的差异。这种方法有助于采用个体化治疗策略。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

CANCER RESEARCH

ShiyunXian,XiaonaChe...

Ionizable STING-Activating Nanoadjuvants Enhance Tumor Immunogenicity and Potentiate Immunotherapy Efficacy in Solid Tumors.

CANCER RESEARCH

在免疫“冷”肿瘤中诱导炎症反应的治疗策略有可能改善免疫治疗结果。药理学激活 STING 通路可诱导先天免疫，从而增强肿瘤免疫原性。在这里，我们开发了一种具有肿瘤限制药理学的纳米佐剂，可以快速激活 STING 并重塑肿瘤微环境 (TME)。非核苷酸 STING 激动剂 MSA-2 经过化学工程改造，具有由不同长度的饱和烃链连接的哌嗪基序，以产生可电离的前药，并进一步开发为纳米佐剂。与最先进的脂质体相比，纳米佐剂在循环中的滞留时间延长，并改善了肿瘤内的递送。在酸性 TME 中，纳米佐剂经过聚乙二醇去屏蔽，能够有效外渗并渗透到肿瘤中。与此同时，STING 前药从内切/溶酶体区室中逸出，分配到胞质溶胶中，用于自发酯酶催化的药物激活。在同基因和化学诱导结直肠癌的小鼠模型中，纳米颗粒治疗激发了强大的 STING 介导的抗肿瘤免疫，将肿瘤免疫景观从免疫抑制转变为杀肿瘤。此外，纳米佐剂在三阴性乳腺癌中表现出抗肿瘤功效，通过添加免疫检查点抑制剂进一步增强了这种功效。总的来说，这项研究证明了 STING 激活纳米佐剂的安全性和免疫刺激作用，支持对这种 STING 免疫疗法单独以及与其他免疫疗法联合进行的临床评估。

CANCER RESEARCH

OihanaIriondo,Desire...

Hypoxic Memory Mediates Prolonged Tumor Intrinsic Type I Interferon Suppression to Promote Breast Cancer Progression.

CANCER RESEARCH

由于与肿瘤进展和转移相关的异常增殖和血管生成，缺氧是许多实体瘤的共同特征。大多数众所周知的缺氧效应是通过缺氧诱导因子（HIF）介导的。确定缺氧除了 HIF 引起的直接改变之外的长期影响，可以更好地理解缺氧驱动的转移和潜在的规避策略。在这里，我们发现了一种缺氧诱导的机制，可以发挥长期作用来促进转移。在乳腺癌患者来源的循环肿瘤细胞 (CTC) 系和常见乳腺癌细胞系中，缺氧通过 HIF-依赖和 HIF 独立机制。缺氧会在某些细胞类型中诱导持久的 IFN/AP 抑制，这种抑制在恢复正常含氧条件后仍持续存在，呈现出“缺氧记忆”表型。通过特异性低氧启动建立IFN/AP下调的低氧记忆，具有低氧记忆的细胞肿瘤发生和转移的能力增强。 IRF3 的过度表达增强了 IFN 信号传导，并在常氧条件下（而非低氧条件下）减少了肿瘤生长。组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi) 恩替司他上调 IFN 靶点并消除缺氧记忆。这些结果指出了缺氧通过持久记忆促进肿瘤进展的机制，该记忆在转移级联过程中为 CTC 提供了优势。

CANCER RESEARCH

RaunakShrestha,LisaN...

An Atlas of Accessible Chromatin in Advanced Prostate Cancer Reveals the Epigenetic Evolution during Tumor Progression.

CANCER RESEARCH

转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一种致命疾病，可抵抗针对雄激素信号传导的治疗，而雄激素信号传导是前列腺癌的主要驱动因素。 mCRPC 通过放大 AR 信号传导或演变成不依赖于 AR 的治疗耐药亚型来抵抗雄激素受体 (AR) 抑制剂。阐明这些亚型的表观遗传基础可以为治疗耐药的驱动因素提供重要的见解。在这项研究中，我们通过对 70 个 mCRPC 组织活检进行 ATAC 测序，并结合转录组和全基因组测序，生成了与谱系特异性转录因子 (TF) 结合相关的染色质可及性图。 mCRPC 具有与 AR 功能相关的独特的全局染色质可及性特征。对可及染色质中 TF 占用的分析揭示了 203 个与 mCRPC 亚型相关的 TF。值得注意的是，ZNF263 被确定为假定的前列腺癌 TF，对双阴性（AR-神经内分泌-）亚型的基因活性具有显着影响，可能激活 MYC 靶点。总体而言，对 mCRPC 染色质可及性的分析为了解 mCRPC 进展过程中发生的表观遗传变化提供了宝贵的见解。

Experimental Hematology & Oncology

PatrickAHEhm,StefanH...

Ikaros sets the threshold for negative B-cell selection by regulation of the signaling strength of the AKT pathway.

Experimental Hematology & Oncology

抑制性磷酸酶，如肌醇 5 磷酸酶 SHIP1 可能会提高自身免疫检查点激活的阈值，从而使具有强致癌 B 细胞受体信号传导的恶性细胞能够潜在地导致 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)。逃避负面选择。在这里，我们表明 SHIP1 在 B-ALL 亚型中表达存在差异，并且 SHIP1 表达的高与低与特定的 B-ALL 亚型相关。特别是，我们在费城染色体 (Ph) 阳性和 ETV6-RUNX1 重排的 B-ALL 细胞中发现 SHIP1 高表达。通过 RNA 干扰靶向敲低 SHIP1 证明，B-ALL 细胞的体外增殖及其体内致瘤性扩散部分取决于 SHIP1 表达。我们研究了 B 细胞特异性转录因子 Ikaros 对 SHIP1（作为 AKT 信号通路的重要拮抗剂）的调节。 Ikaros 的靶向恢复和拮抗酪蛋白激酶 2 的药理抑制导致 SHIP1 表达大幅减少，同时显着抑制 AKT 激活和细胞生长。重要的是，Ikaros 的肿瘤抑制功能通过 SHIP1 依赖性累加效应得到增强。此外，我们的研究表明，所有三种 AKT 亚型都有助于 B-ALL 细胞中的促有丝分裂和抗凋亡信号传导。相反，单一 AKT 同工型的过度激活足以通过增加氧化应激诱导负选择。总之，我们的研究证明了 Ikaros 对 B-ALL 中 SHIP1 表达的调节功能，并强调了持续 SHIP1 表达与防止 PI3K/AKT/mTOR 信号过度激活的细胞经历负选择的相关性。© 2024。作者。

Experimental Hematology & Oncology

PrachiBajpai,SumitAg...

Combination of dual JAK/HDAC inhibitor with regorafenib synergistically reduces tumor growth, metastasis, and regorafenib-induced toxicity in colorectal cancer.

Experimental Hematology & Oncology

使用瑞戈非尼（一种多激酶抑制剂）治疗转移性结直肠癌（mCRC）显示总体生存率略有改善，但与严重的毒性相关。因此，为了减少瑞戈非尼引起的毒性，我们将低浓度的瑞戈非尼与双重 JAK/HDAC 小分子抑制剂 (JAK/HDACi) 一起使用，以利用 JAK 和 HDAC 抑制的优势来增强抗肿瘤活性。使用CRC模型评估联合治疗的疗效和安全性。使用具有不同遗传背景的正常结肠和CRC细胞测试JAK/HDACi、瑞戈非尼及其组合的细胞毒性。进行了 Kinomic、ATAC-seq、RNA-seq、细胞周期和细胞凋亡分析，以评估受组合影响的细胞功能/分子改变。使用患者来源的异种移植物（PDX）和结直肠癌的实验转移模型评估了该组合的疗效。为了评估肿瘤、其微环境和免疫反应调节之间的相互作用，使用了 MC38 同基因小鼠。联合治疗降低了细胞活力； JAK、STAT3、EGFR 和其他关键激酶的磷酸化；并抑制组蛋白 H3K9、H4K8 和 α 微管蛋白的脱乙酰化。它诱导细胞周期停滞在 G0-G1 期和 CRC 细胞凋亡。全转录组分析表明，联合治疗调节参与细胞凋亡、细胞外基质-受体相互作用和粘着斑途径的分子。它可以协同减少 PDX 肿瘤的生长和实验性转移，并且在同基因小鼠模型中，该治疗增强了抗肿瘤免疫反应，CD45 和细胞毒性细胞的浸润增加就证明了这一点。药代动力学研究表明，联合用药可增加瑞戈非尼的生物利用度。联合治疗比单独使用瑞戈非尼或JAK/HDACi更有效，并且毒性最小。有必要进行一项临床试验来评估这种组合治疗 mCRC 的效果。© 2024。作者。