使用光学相干断层扫描血管造影（OCTA）阐明Von Hippel-Lindau病（VHL）患者中非典型视网膜血管增殖的临床特征。前瞻性观察性研究。于2019年1月至2022年3月期间前来京都大学医院就诊并被诊断为VHL病的57名连续患者。采用多模态成像技术，包括OCTA，评估视网膜血管母细胞瘤（RHs）。将RHs分为两个表型：结节型和扁平型。结节型RHs被定义为球形，边界清晰的典型RHs，通常伴有扩张的供应动脉和引流静脉。扁平型RHs没有凸出的红色或有色肿块，边界不明确且变化多样，没有供血和引流血管。非典型扁平型RHs的患病率、分布和描述。在57名VHL患者中，至少1只眼中出现RHs的患者有37名（64.9%），23名患者（62.2%）出现双侧RHs。在37名出现RHs患者的58只眼中，54只眼检测到典型的结节型RHs。结节型RHs主要见于外周视网膜，并且偶尔见于近视神经盘区，有些情况下表现为渗出性病变。扁平型RHs在7只眼中发现（12.1%）。其中4只眼仅显示扁平型RHs，3只眼同时显示两种表型。大多数扁平型RHs在眼底检查中呈现为视网膜出血或内膜区域内的淡色扁平异常血管，常见于黄斑区域或视乳头区域。在所有患有扁平型RHs的眼中，OCTA显示有丰富的血流在病变中。OCT揭示扁平型RHs主要出现在视网膜神经纤维层和神经节细胞层之间，并偶尔在内核层内。平均随访20.4±15.0个月期间，没有扁平型RHs伴随淋巴液渗出、牵引性视网膜脱离或大小变化。VHL病患者可能出现两种不同类型的RHs：经典的结节型和非典型的扁平型RHs。 OCTA可以帮助提高检测非典型扁平型RHs的准确性，而在临床上很难检测到。Copyright © 2023. Published by Elsevier Inc.

癌细胞依赖于特定的细胞外营养来维持其新陈代谢和生长。溶质载体（SLC）转运蛋白使细胞能够获取细胞外营养或在细胞器之间穿梭内部营养物质。然而，癌症中许多SLC转运蛋白的功能尚不清楚。确定促进癌症生长的关键SLC转运蛋白可能揭示重要的治疗机会。本文总结了关于SLC转运蛋白在癌症中的最新发现和知识空白。我们重点介绍用于研究这些转运蛋白的现有抑制剂、通过阻断转运蛋白治疗癌症的临床试验以及癌细胞用于逃避治疗的代偿性转运蛋白。我们提出同时针对转运蛋白或结合靶向治疗或免疫治疗作为有效癌症治疗的替代策略。©2023年。作者（们）独家授权给Springer Nature Limited。

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液恶性肿瘤，预后差。增强子Zeste同源物2（EZH2）是Polycomb 抑制复合物 2（PRC2）的酶亚基，对组蛋白H3赖氨酸27位点（H3K27me3）进行三甲基化，以实现转录抑制。EZHI在多种血液恶性肿瘤中已被证明，包括MM。但是，EZH2在MM肿瘤发生中的非经典功能尚不明确。本研究揭示了EZH2在MM恶性程度中的非经典功能。除了PRC2介导的和依赖于H3K27me3的经典功能外，EZH2还与cMyc相互作用，并共定位于基因活化相关标记，以依赖于PRC2和H3K27me3的方式促进MM肿瘤发生。我们先前报道的EZH2降解剂MS177可以有效地消耗MM细胞中的经典EZH2-PRC2和非经典EZH2-cMyc复合物，导致EZH2-PRC2相关基因的深度激活，并同时抑制EZH2-cMyc致癌节点。 MS177诱导的经典和非经典EZH2-PRC2复合物的降解还可以重激活MM细胞中的免疫应答基因。在表型上，通过MS177靶向EZH2的经典和非经典功能，可以有效地抑制体内外MM细胞的增殖。总之，本研究揭示了EZH2在MM肿瘤发生中的一种新的非经典功能，并提供了一种新的治疗策略——药物降解EZH2，以治疗EZH2依赖的MM。 © 2023作者在Springer Nature Limited的独家许可下。

Methyltransferase-like 3 (METTL3)是哺乳动物细胞N6-腺苷甲基转移酶复合物的催化亚基，负责对mRNA进行N6-甲基腺苷（m6A）修饰。虽然METTL3在多种癌症中表达增加，但其调控机制尚不清楚。我们探究了肽酰脯氨酸顺反异构酶NIMA交互蛋白1（PIN1）在METTL3稳定性和m6A修饰的mRNA中的调节作用。PIN1与METTL3相互作用，并防止其泛素依赖性蛋白酶体和溶酶体降解。它稳定了METTL3，从而增加了转录共激活因子与PDZ结合蛋白（TAZ）和表皮生长因子受体（EGFR）mRNA的m6A修饰，加强了它们的翻译效率。PIN1基因突变改变了TAZ和EGFR mRNA从多聚体向单聚体的分布。MEK1/2激酶和PIN1抑制剂使METTL3不稳定，阻碍了乳腺癌细胞的增殖，并在G0/G1期诱导细胞周期停滞。METTL3基因敲除降低了PIN1过表达引起的MCF7细胞克隆形成，并在4T1细胞的原位小鼠模型中促进了肿瘤生长。在临床上，METTL3表达随着肿瘤进展显著增加，并与乳腺癌组织中的PIN1表达呈正相关。因此，PIN1在mRNA翻译中发挥了调节作用，而PIN1/METTL3轴可能是乳腺癌的一种替代治疗靶点。©2023作者，独家许可Springer Nature Limited发表。

趋化因子及其对应的受体组成了一个复杂的信号网络，被癌细胞利用来促进不可控的肿瘤生长和扩散。ACKR3（非经典趋化因子受体3），传统上称为CXCR7，在许多癌症中被上调表达，包括晚期前列腺癌，是治疗干预的有希望的靶点。与CXCR4等典型的G蛋白偶联受体不同，CXCR7一旦被其对应的配基CXCL12所结合，会启动β-阻滞素的招募而非G蛋白，导致CXCL12的快速内化和降解，起到清除受体的作用。然而，最近的证据表明，CXCR7可能不仅是CXCR4的清除受体或辅助受体，还可能在调节癌症进展中发挥重要作用，其中一些作用是独立于CXCR4及其配基，如CXCL12的。持续活性的CXCR7会结合β-阻滞素。这个蛋白质复合物内化形成一个支架，用于组装和激活各种细胞质激酶，对细胞存活和肿瘤生长至关重要。在本文中，我们回顾和讨论了关于CXCR7调控和功能的最新知识，以及这种新认识如何指导CXCR7抑制剂的开发，重点放在前列腺癌上。© 2023。作者，独家授权给Springer Nature Limited。

代谢重编程对支持癌细胞生长和运动以及决定细胞命运至关重要。线粒体蛋白醋酸化调节线粒体代谢，与癌细胞的迁移和侵袭有关。线粒体蛋白醋酸化在癌细胞迁移中的功能角色仍不清楚。作为线粒体蛋白醋酸化调节因子，广泛的氨基酸合成控制5样蛋白（GCN5L1）在小鼠肝脏中功能于代谢重编程。我们发现在转移性肝癌组织中GCN5L1的表达显著下降。GCN5L1的丧失通过增强脂肪酸氧化导致反应性氧化物（ROS）生成，随后激活细胞ERK和DRP1以促进线粒体分裂和上皮细胞向间质化转化（EMT）以促进细胞迁移。此外，棕榈酸和肉碱刺激的脂肪酸氧化促进线粒体分裂和EMT基因表达以激活HCC细胞迁移。另一方面，增加的细胞乙酰辅酶A水平，是脂肪酸氧化的产物，增强了HCC细胞的迁移。总之，我们的研究揭示了GCN5L1在HCC中的转移抑制剂作用和其潜在机制，并提供了FAO逆行控制HCC转移的证据。 ©2023年。作者，独家授权施普林格自然有限公司。

神经纤维瘤1型（NF1）患者易于发展丛状神经纤维瘤（PNFs）。三种内质网（ER）应激响应途径可恢复细胞稳态。未折叠蛋白质应答（UPR）感应器在许多癌症的肿瘤启动中起作用。我们发现，所有三个UPR通路在小鼠和人类PNFs中均被激活，蛋白激酶RNA [PKR]-样ER激酶（PERK）表达最高。我们测试了神经纤维瘤细胞是否适应ER应激，导致其生长。 PERK的药理或基因抑制减少了小鼠神经纤维瘤球数量，并且在天鹅绒细胞前体细胞（SCPs）中基因抑制PERK减少了细胞移植模型中的肿瘤样病变数量。此外，在PNF小鼠模型中，删除天鹅绒细胞（SCs）和SCPs中的PERK减少了肿瘤大小、数量，并增加了存活率。机械上，Nf1的丧失激活了PERK-eIF2α-ATF4信号转导，并增加了ATF4下游靶基因p21从细胞核到细胞质的转位。这种细胞核-细胞质的转位是由exportin-1介导的。Runx通过转录激活核糖体基因表达并增加蛋白质合成，使SCs能够适应ER应激和肿瘤形成。我们提出定位蛋白稳态可能为PNFs提供细胞毒性和/或可能持久的新疗法。©2023。作者（S）已经独家许可给Springer Nature Limited。

受体型酪氨酸磷酸酶α(RPTPα)是典型的PTPs之一，它在与癌症相关的许多细胞过程中发挥着不可或缺的作用。它被认为是Src激活的最强调控癌基因，但其生物学功能如何受到翻译后修饰的调节仍不清楚。在这里，我们展示了RPTPα的细胞外段在N21、N36、N68、N80、N86、N104和N124位点处高度N-糖基化。这种由葡萄糖浓度介导的N-糖基化修饰改变了RPTPα的亚细胞定位，从高尔基体到质膜，增强了RPTPα与Src的相互作用，从而增强了Src的激活，并最终促进了肿瘤的发展。我们的结果确定了RPTPα的N-糖基化修饰，并将其与葡萄糖饥饿和Src激活联系起来，以促进肿瘤的发展，为潜在的抗肿瘤疗法提供了新的证据。©2023年。作者(们)独家许可Springer Nature Limited。

IGF1信号通路在某些表现出生存率低和化疗抗性类型的胃癌(GC)亚型中高度激活。虽然抗IGF1R单克隆抗体和IGF-1R抑制剂的临床试验结果在未选择的癌症患者中大多令人失望，但在这些失败的研究中，一些患者从抗IGF1R治疗中受益。因此，有必要对GC中复杂的IGF信号通路进行表征并帮助完善针对IGF1通路的策略。我们发现GC细胞系对特异性IGF1R抑制剂OSI906呈现差异性反应。根据OSI906处理后Akt的磷酸化状态，我们将GC细胞系分为IGF1R依赖和IGF1R非依赖细胞。体外和体内实验均表明，通过Dox诱导的NEDD4敲down明显抑制IGF1R依赖型GC细胞的肿瘤生长，而NEDD4过表达则促进IGF1R依赖型GC细胞的肿瘤生长。相反，NEDD4沉默和过表达都不影响IGF1R非依赖型GC细胞的增殖。拯救实验表明，PTEN-IRS1轴是NEDD4介导的Akt激活和GC细胞肿瘤生长调节所必需的。临床上，与IGF1低的GC组织和正常组织相比，NEDD4在IGF1高的GC组织中表达更高，并且NEDD4和IGF1的共高表达预示着GC患者预后较差。综上所述，我们的研究证明，NEDD4通过拮抗PTEN对IRS1的蛋白磷酸酶活性，特异地促进依赖IGF1/IGF1R信号通路的GC细胞增殖，并且靶向NEDD4可能是治疗IGF1信号通路驱动的胃癌的有前途的策略。©2023. 作者。

免疫球蛋白超家族（IgSF）成员EWI2的实验研究表明，它可以抑制动物模型中的多种实体恶性肿瘤，包括脑、肺、皮肤和前列腺癌，并且可以在体外抑制肿瘤细胞的运动和生长。虽然EWI2似乎在小鼠模型中支持骨髓性白血病，并维持白血病干细胞。生物信息学分析表明，EWI2基因表达在胶质母细胞瘤中下调，在黑色素瘤、胰腺癌和肝癌中上调。EWI2的作用机制与其抑制生长因子受体和细胞黏附蛋白有关，通过其关联的四跨膜富集膜结构域（TEMDs），改变这些跨膜蛋白的细胞表面聚集和内溶酶体的转运/代谢。最近的研究还表明，EWI2可以调节ERK和TFEB的核转位，改变这些基因表达调控因子的活性。对于包括FPRP、IgSF3和CD101在内的EWI2亲属，虽然他们在恶性疾病中的作用尚不明确，但FPRP和IgSF3可能促进实体恶性肿瘤的进展，而CD101似乎调节肿瘤微环境中的免疫细胞。与其他肿瘤调节因子不同，EWI亚家族成员对实体恶性肿瘤的影响可能是上下文依赖的。换句话说，一个给定的EWI亚家族成员对肿瘤的影响可能取决于该肿瘤中的分子网络和TEMD组成。总体而言，EWI2及其亲属已经成为恶性疾病的重要调节因子，具有有望成为抗癌治疗和癌症治疗靶点的潜力。©2023作者（s），独家许可Springer Nature Limited。