肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

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宫颈鳞癌和腺癌

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胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

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JiWang,ZongyuXiao,Pe...

PRMT6-CDC20 facilitates glioblastoma progression via the degradation of CDKN1B.

PRMT6是一种I型精氨酸甲基转移酶，不对称地双甲基化组蛋白和非组蛋白的精氨酸残基。越来越多的证据表明，PRMT6在人类恶性肿瘤中扮演着肿瘤介质的角色。在这里，我们的目标是揭示PRMT6在促进胶质母细胞瘤（GBM）增殖中的重要作用和潜在机制。对胶质瘤组织中PRMT6表达的研究表明，PRMT6过度表达，并且PRMT6的高表达与胶质瘤/GBM患者的恶化预后呈负相关。沉默PRMT6抑制了GBM细胞的增殖并诱导细胞周期在G0/G1期中停滞，而过表达PRMT6则产生相反的结果。此外，我们发现PRMT6通过促进其降解来削弱CDKN1B的蛋白稳定性。随后的机制研究显示，PRMT6通过激活组蛋白甲基化标记（H3R2me2a）来维持CDC20的转录，并且CDC20与并不稳定CDKN1B。救援实验结果证实，PRMT6通过CDC20促进泛素化降解CDKN1B和细胞增殖。我们还验证了PRMT6抑制剂（EPZ020411）可以减弱GBM细胞的增殖作用。我们的发现说明，PRMT6作为一个表观遗传介质，通过H3R2me2a促进CDC20的转录以调控CDKN1B的降解，从而促进GBM的进展。针对PRMT6-CDC20-CDKN1B轴心可能是治疗GBM的有希望的策略。© 2023. The Author(s).

Xiao-MeiYu,Shu-JunLi...

N4-acetylcytidine modification of lncRNA CTC-490G23.2 promotes cancer metastasis through interacting with PTBP1 to increase CD44 alternative splicing.

虽然N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰影响mRNA的稳定性和翻译，但其是否存在于非编码RNA中未知，其生物功能也不清楚。这里，通过核苷酸分辨率方法，对CTC-490G23.2 ac4C位点进行了分析，并进行了增益和失活实验，发现乙酰转移酶10（NAT10）负责长链非编码RNA（lncRNA）的ac4C修饰。 NAT10介导的ac4C修饰导致主食管鳞癌（ESCC）中lncRNA CTC-490G23.2的稳定性和过度表达，并在转移组织中进一步上调。 CTC-490G23.2在体外和体内显着促进了癌症侵入和转移。在机械方面，CTC-490G23.2作为一个支架，增加了CD44前mRNA与多聚嘧啶轨道结合蛋白1（PTBP1）的结合，并导致从标准型CD44s向变异型CD44v（8-10）的肿瘤剪切开关。 CD44v（8-10）而不是CD44s结合并增加vimentin的蛋白稳定性。CTC-490G23.2和CD44v（8-10）的表达水平可以预测癌症患者的预后不良。此外，针对CTC490G23.2的反义寡核苷酸（ASO）/ SV40-LAH4-L1肽自组装纳米复合物对癌症转移具有显着的抑制作用。本研究的结果将为lncRNA的ac4C修饰提供新的机制洞见，为新型系统治疗和预后生物标志物的开发提供有用线索。 © 2023.该作者（或者作者团体）独家授权给施普林格自然有限公司。

MokryunLBaek,Junegoo...

Mitochondrial structure and function adaptation in residual triple negative breast cancer cells surviving chemotherapy treatment.

新辅助化疗（NACT）用于三阴性乳腺癌（TNBC）可在约45%的患者中根除肿瘤。不幸的是，具有显著残留癌负担的TNBC患者的无转移生存率和总体生存率较差。我们先前证明线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）增加并且是残留TNBC细胞在NACT中存活的独特治疗依赖性。我们寻求研究增强对线粒体代谢依赖性的机制，了解此增强依赖于何种机制。线粒体是形态可塑的细胞器，可以在分裂和融合之间循环，以维持线粒体完整性和代谢稳态。线粒体结构对代谢产物的功能影响高度依赖于环境。几种传统的化疗药剂通常用于TNBC患者的新辅助治疗。通过比较传统化疗药物对线粒体的影响，我们发现DNA损伤剂增加了线粒体伸长，线粒体含量，经过TCA循环的葡萄糖通量和OXPHOS，而紫杉烷类药物则降低了线粒体伸长和OXPHOS。DNA损伤化疗药物对线粒体的影响依赖于线粒体内膜融合蛋白视神经萎缩1（OPA1）。此外，我们在残留TNBC的PDX模型中观察到了氧化磷酸化增强、OPA1蛋白水平和线粒体伸长。药物或基因干扰线粒体融合和分裂导致OXPHOS下降或增加，揭示出更长的线粒体有利于TNBC细胞的OXPHOS。使用TNBC细胞系和残余TNBC的PDX模型，我们发现顺序使用DNA损伤化疗药物，从而诱导线粒体融合和OXPHOS，然后使用MYLS22（一种特定的OPA1抑制剂），可以抑制线粒体融合和OXPHOS，并显着抑制残余肿瘤细胞的再生长。我们的数据表明，TNBC线粒体可以通过OPA1介导的线粒体融合来优化OXPHOS。这些发现可能为克服耐药性TNBC的线粒体适应提供机会。© 2023年。作者（们）在Springer Nature Limited独家许可下发表。

RakeshSathishNair,Sa...

TrkA expression directs the anti-neoplastic activity of MLK3 inhibitors in triple-negative breast cancer.

混合血统激酶3（MLK3）是肿瘤疾病的一个可行靶点，然而，其激活剂或抑制剂是否可以作为抗肿瘤药剂仍不清楚。我们报道了MLK3激酶活性在三阴性（TNBC）人乳腺肿瘤中高于激素受体阳性乳腺肿瘤，其中雌激素抑制了MLK3激酶活性并为ER+乳腺癌细胞提供生存优势。在此，我们展示了在TNBC中，更高的MLK3激酶活性反而促进癌细胞的存活。MLK3的敲降或MLK3抑制剂CEP-1347和URMC-099减弱了TNBC细胞系和患者来源的移植瘤的肿瘤发生。MLK3激酶抑制剂降低了TNBC乳腺移植瘤中MLK3、PAK1和NF-kB蛋白的表达和活化，并引起细胞死亡。RNA-seq分析确定了几个被MLK3抑制剂下调的基因，并且NGF/TrkA MAPK通路在对MLK3抑制剂的生长抑制敏感的肿瘤中显著丰富。对于激酶抑制剂不敏感的TNBC细胞系TrkA显著较低，而TrkA的过表达恢复了对MLK3抑制剂的敏感性。这些结果表明，在TNBC肿瘤中，MLK3的功能取决于表达TrkA的下游靶标，并且MLK3激酶抑制剂可能提供一种新的靶向治疗方法。©2023作者，Springer Nature Limited独家许可。

Yu-YunWu,Yu-FengXiao...

The hTERT-p50 homodimer inhibits PLEKHA7 expression to promote gastric cancer invasion and metastasis.

虽然累积的证据已经突出显示了hTERT促进肿瘤细胞入侵和转移的分子机制，但启用hTERT促进入侵和转移的属性的分子机制尚未清楚说明。在这里，我们报道了hTERT通过招募p50协同抑制PLEKHA7表达促进胃癌侵袭和转移。我们观察到胃癌中PLEKHA7的表达与TNM分期和淋巴转移显著负相关，而PLEKHA7表达的下降显著增加了胃癌细胞的侵袭和转移。进一步的机制研究表明，hTERT通过结合p50并招募hTERT/p50复合物到PLEKHA7启动子直接调节PLEKHA7的表达。增加hTERT显著降低PLEKHA7的表达并促进胃癌细胞的侵袭和转移。hTERT介导的侵袭/转移特性至少部分取决于PLEKHA7。我们的工作揭示了由hTERT和p50协调组织的胃癌侵袭/转移的新分子机制。©2023作者。

HuiZhao,RuiLi,YangCh...

Stromal nicotinamide N-methyltransferase orchestrates the crosstalk between fibroblasts and tumour cells in oral squamous cell carcinoma: evidence from patient-derived assembled organoids.

Nicotinamide N-methyltransferase（NNMT）被报道与癌细胞DNA甲基化重编程相相关联。然而，NNMT在肿瘤微环境（TME）中的作用尚不清楚。在这里，我们发现NNMT表达在口腔鳞状细胞癌（OSCC）的基质中升高。使用成纤维细胞附着的器官样（FAO）模型，我们证实基质NNMT表达有助于生成组装的肿瘤器官样。在与癌相关成纤维细胞（CAF）嵌合的OSCC细胞的肿瘤再生实验中，当CAF中的NNMT被沉默时，肿瘤启动活性减少。相反，NNMT在癌旁成纤维细胞中过表达加速了共接种实验中的肿瘤生长。值得注意的是，成纤维细胞特异性的NNMT可以调节FAO和异种移植物中的I型胶原沉积。进一步的研究证实，通过抑制细胞外基质合成（例如，洛卡新，曲莫司汀和衮苷）或癌细胞的焦点粘附激酶（FAK）信号（即defactinib）的抑制剂可以减轻基质NNMT加重的致癌活性。机械上，NNMT的过表达减少了量编码赖氨酸氧化酶（LOX）的基因启动子处的H3K27me3富集，LOX是调节I型胶原交联的关键酶。总的来说，我们认为NNMT-LOX-FAK级联作用有助于癌细胞和成纤维细胞在OSCC发展期间的相互交流，并且基于NNMT的细胞外基质重塑是OSCC患者的新型治疗靶点。© 2023年。作者（被授权）授予Springer Nature Limited独家使用许可。

BeiLiu,JiaxiZhang,Xu...

HDAC6-G3BP2 promotes lysosomal-TSC2 and suppresses mTORC1 under ETV4 targeting-induced low-lactate stress in non-small cell lung cancer.

TSC-mTORC1抑制介导的翻译重编程是许多压力情况下的主要适应机制，例如低氧、低ATP和低氨基酸。但癌细胞如何利用适应性途径在靶向糖酵解相关信号时在低乳酸压力下存活仍不确定。ETV4是一种癌基因转录因子，在人类肿瘤中经常发生失调。我们之前发现ETV4与非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤进展和不良预后有关。在本研究中，我们报告了ETV4控制HK1表达和糖酵解-乳酸产生以激活mTORC1的发现。同时，我们也发现ETV4通过缓解TSC2对Rheb的抑制来增强mTORC1在NSCLC细胞中的活性。针对ETV4诱导的低乳酸压力是TSC2抑制mTORC1和全局蛋白质合成的重要输入，而核心压力颗粒成分G3BP2和HDAC6则有选择性地翻译。机制上，G3BP2招募溶酶体-TSC2来抑制mTORC1的活性。HDAC6脱乙酰化TSC2以维持其蛋白稳定性，并与G3BP2相结合以促进更多TSC2的招募来失活mTORC1。此外，HDAC6的微管逆向运输活性驱动聚集样近核mTOR分布，在压力下伴随较低的mTORC1活性。因此，在靶向ETV4时，HDAC6-G3BP2是促进溶酶体-TSC2并抑制mTORC1的关键复合物，可能代表了细胞在面对低乳酸挑战时的关键适应机制。

ChengTian,LiyuanLi,Q...

Spatiotemporal regulation of cholangiocarcinoma growth and dissemination by peritumoral myofibroblasts in a Vcam1-dependent manner.

肝内胆管癌（iCCA）以其高度间质纤维化为特征。肿瘤内肌成纤维细胞（iMFs）和肿瘤边缘周围的肌成纤维细胞（pMFs）均存在。我们使用一个以球体为基础的共培养系统，显示最初的iCCA-pMF接触对肿瘤细胞有生长抑制作用。然而，长时间的iCCA-pMF互作会引起明显的肿瘤细胞侵袭和转移。我们发现，血管细胞黏附分子-1（Vcam1）水平在与pMF接触的肿瘤细胞中升高，但在体内和体外的转移性肿瘤细胞中很低。对小鼠和患者的iCCA肿瘤和Vcam1缺失（Vcam1KO）进行基因调控网络分析，表明Vcam1在上皮-间质转化中起重要作用。虽然Vcam1KO对单细胞培养中的肿瘤细胞生长仅有有限影响，但Vcam1KO球体在与pMF共培养时会立即转移并出现严重生长缺陷。当移植到肝脏时，Vcam1KO iCCA细胞表现出类似的转移增加，但建立原发性和转移性肿瘤的能力存在显著缺陷。在体内未完全阻断Vcam1会减小转移灶的大小但增加其数量。总体来说，我们的研究表明，pMFs在Vcam1依赖性的方式下对iCCA的生长和转移进行了时空调节。©2023年作者（们）。

MehmetAkce,BasselFEl...

Combinatorial targeting of immune checkpoints and epigenetic regulators for hepatocellular carcinoma therapy.

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。不能手术的HCC患者的五年生存率约为12％。肝肿瘤微环境（TME）具有免疫耐受性，并且严重浸润着免疫抑制细胞。在某些情况下，免疫检查点抑制剂（ICIs）可以逆转肿瘤细胞免疫逃逸并增强抗肿瘤免疫力。快速发展的ICIs已扩展了晚期HCC的系统治疗选择;然而，单一药物ICIs在晚期HCC中只能实现有限的15-20％客观反应率。因此，其他组合方法可以增强ICIs的疗效或抑制其他促进肿瘤的途径，从而增强临床疗效。表观遗传变化（例如染色质状态和非基因DNA修饰的改变）已被证明推动HCC肿瘤生长和进展以及它们对ICIs的反应。最近的研究在临床前和临床设置中将ICIs和表观遗传学抑制剂结合起来，以控制几种癌症，包括HCC。在本综述中，我们概述了HCC的当前ICI治疗方法，它们成功和失败的机制，以及如何将ICIs与不同的表观遗传学抑制剂相结合，以增加ICIs的持久性，潜在地治疗“免疫冷”HCC。©2023.作者（s），在Springer Nature Limited的独家许可下。

XinyuHe,YubingZhou,W...

Repurposed pizotifen malate targeting NRF2 exhibits anti-tumor activity through inducing ferroptosis in esophageal squamous cell carcinoma.

需要有针对性的治疗策略来提高食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的总体存活率和生活质量。核因子红细胞2相关因子2（NRF2）作为高可信度的癌症驱动基因，在癌症中控制抗氧化应答、代谢平衡和氧化还原稳态，被认为是癌症治疗的有效分子靶点。在这里，我们试图寻找一种新的NRF2抑制剂，并研究其在ESCC中的潜在分子机制。我们发现，上调的NRF2蛋白与患者预后呈负相关并促进ESCC中的肿瘤增殖。此外，已获FDA批准的药物Pizotifen Malate (PZM)结合到NRF2的Neh1结构域，并阻止NRF2蛋白结合到靶基因的ARE序列，抑制NRF2的转录活性。PZM处理通过下调GPX4、GCLC、ME1和G6PD的转录而诱导铁死亡，在ESCC PDX模型中抑制肿瘤发展。我们的研究表明，NRF2的过表达表明ESCC的预后不佳并促进肿瘤增殖。作为一种新型的NRF2抑制剂，PZM通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长，并阐明了一种潜在的基于NRF2的ESCC治疗策略。 ©2023串联信号有限公司，独家授权施普林格自然出版集团有限公司。