肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

NEUROEPIDEMIOLOGY

YuboWang,ZiqianWang,...

Primary Malignant Brain Tumors following Systemic Malignancies: A Population-Based Analysis.

NEUROEPIDEMIOLOGY

多份报告已经描述了不同癌症后患上神经胶质瘤的情况。我们根据美国监测、流行病学和终末结果（SEER）计划数据，评估了美国患者在全身恶性肿瘤后发生原发性恶性脑肿瘤的患病率。从SEER中提取了在中枢神经系统外初次患恶性肿瘤后发生原发性恶性脑肿瘤的患者的详细数据。我们使用描述性统计方法分析了患者的人口统计学和临床特征。我们还提取了按年龄、种族、性别、放疗或化疗史、组织学结果和原发癌症部位分层的标准化发病率比（SIR）。我们确定了5,212例在全身恶性肿瘤之后被诊断为原发性恶性脑肿瘤的患者。大多数患者的原发癌症是前列腺癌、乳腺癌和皮肤黑素瘤。第一次诊断癌症和随后恶性脑肿瘤之间的中位时间为53个月。胶质母细胞瘤是最常见的随后发生的恶性脑肿瘤类型。随后发生的恶性脑肿瘤诊断后的预后不良。SIR最大的差异在于种族、癌症部位和癌症类型。患有急性淋巴细胞性白血病的患者患原发性恶性脑肿瘤的风险最高。我们的研究提供了对患有原发性恶性脑肿瘤的患者进行临床数据和SIR综合分析的全面研究。遗传关系可能在随后的恶性脑肿瘤发生中起关键作用。我们的数据为未来研究探索全身恶性肿瘤和原发性恶性脑肿瘤之间潜在关联提供了方向。© 2022 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel.

NEUROBIOLOGY OF DISEASE

WenxuanHan,YangSong,...

Ischemic brain edema: Emerging cellular mechanisms and therapeutic approaches.

NEUROBIOLOGY OF DISEASE

脑水肿是缺血性中风最为严重的后果之一，恶性脑水肿是大半球中风高死亡率的主要原因。尽管几十年来已经做出了大量努力来阐明缺血性脑水肿形成的机制并寻找治疗靶点，但目前对于缺血性脑水肿的治疗仍然主要是缓解症状，而不是旨在阻止水肿的形成和进展。最近的前临床研究揭示了缺血性脑缺血再灌注后水肿形成的新的细胞机制。神经影像技术的进步也为早期诊断和预测中风患者的恶性脑水肿开辟了机会，以便迅速采取挽救生命的手术干预。随着再灌注治疗在临床实践中的越来越广泛应用，了解治疗再灌注如何影响缺血性中风后脑水肿的形成对于决策和再灌注后的管理至关重要。在本研究中，我们总结了过去十年对于细胞机制、评估、预测和干预缺血性脑水肿在临床环境中的研究进展，旨在为未来关于中风后脑水肿的诊断和治疗的前临床和临床研究提供思路。版权所有 © 2023作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

NEUROBIOLOGY OF DISEASE

HaixiaWen,YunyanZuo,...

Hypoxic postconditioning restores mitophagy against transient global cerebral ischemia via Parkin-induced posttranslational modification of TBK1.

NEUROBIOLOGY OF DISEASE

低氧后处理（HPC）已被报道可以增强Parkin催化线粒体泛素化，以恢复海马CA1对于暂时性全脑缺血（tGCI）的线粒体自噬。然而，在HPC介导的tGCI后，泛素化的线粒体是如何被清除的分子机制尚不清楚。本研究旨在调查HPC是否通过Parkin诱导的K63链聚泛素化（K63-Ub）来激活tumor necrosis factor associated factor family member associated nuclear factor κB activator-binding kinase 1（TBK1）以恢复tGCI后自噬。我们发现，在tGCI后，HPC维持TBK1表达，促进线粒体中p62和TBK1的磷酸化，并增强它们在CA1的线粒体中的招募。然而，这些效应被TBK1抑制剂BX795部分抵消。26h的再灌注后，线粒体TBK1的K63-Ub被干扰，这一影响被HPC所逆转。HPC维持了线粒体TBK1的K63-Ub依赖于Parkin，而AAV介导的Prkn小干扰RNA下调Parkin之后，K63-Ub的维持反而受到反击，beg down级别降低的TBK1激活和线粒体p62磷酸化。这项创新性研究表明，HPC通过Parkin介导的K63-Ub维持TBK1的方式促进了TBK1的磷酸化，并激活了p62以恢复线粒体自噬，从而缓解了tGCI后CA1中的神经元损伤。版权所有©2023 The Authors。Elsevier Inc. 保留所有权利。

Neural Regeneration Research

Li-XiangYang,Yuan-Yu...

Sphingosine 1-phosphate receptor 1 regulates blood-brain barrier permeability in epileptic mice.

Neural Regeneration Research

破坏血脑屏障是癫痫病理学的关键组成部分。多项研究表明，鞘氨醇1-磷酸受体1有助于调节血管完整性。然而，它对癫痫小鼠的血脑屏障渗透性的影响仍不清楚。在本研究中，我们在C57BL / 6小鼠中准备了吡咯烷诱导的状态性癫痫模型和五氮杂三唑诱导的癫痫模型。状态性癫痫后，海马中的S1P1表达增加，而紧密连接蛋白的表达在癫痫小鼠中与对照组相比减少。腹腔注射S1P1特异性激动剂SEW2871，降低了癫痫小鼠海马中的紧密连接蛋白水平，增加了血脑屏障泄漏，并且与对照组相比加重了癫痫发作的严重程度。特异性拮抗剂W146增加了紧密连接蛋白的水平，减轻了血脑屏障破坏，并与对照组相比降低了癫痫发作的严重程度。此外，鞘氨醇1-磷酸受体1促进了白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的产生，并引起星形胶质细胞增生。使用神经炎症抑制剂微孔膜素可逆转鞘氨醇1-磷酸受体1对紧密连接蛋白和血脑屏障完整性的破坏。行为测试显示，鞘氨醇1-磷酸受体1加重了与癫痫有关的抑郁症状。此外，星形胶质细胞S1P1的特异性敲低抑制了神经炎症反应，减轻了血脑屏障泄漏，癫痫发作的严重程度和与癫痫有关的抑郁症状。综上所述，我们的研究结果表明，星形胶质细胞中的鞘氨醇1-磷酸受体1通过促进神经炎症加剧了癫痫大脑的血脑屏障破坏。

Neural Regeneration Research

Guo-LiangChen,KaiSun...

Inhibiting tau protein improves the recovery of spinal cord injury in rats by alleviating neuroinflammation and oxidative stress.

Neural Regeneration Research

在脊髓损伤后，脑脊液中总tau和高度磷酸化tau的浓度增加，两者水平与损伤严重程度相关。抑制tau被认为是许多中枢神经系统疾病的有效治疗方法，包括颅脑损伤和阿尔茨海默病。然而，它是否可以在脊髓损伤的治疗中发挥作用仍不清楚。在这项研究中，通过注射编码抑制tau表达的tau siRNA的慢病毒，探究了tau抑制的治疗效果，以大鼠切断脊髓损伤模型为对象。我们发现，脊髓损伤后tau抑制降低了炎症介质的水平，包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β。它还导致激活的小胶质细胞极化从M1促炎症表型向M2抗炎症表型转变，并减少急性期的反应性氧化物。此外，残余神经细胞的存活率和神经元及轴突再生也显著增强，促进了模型大鼠的运动恢复。总体而言，我们的发现支持tau抑制可以减轻神经炎症、缓解氧化压力、保护残余细胞、促进神经发生并改善脊髓损伤后的功能恢复的结论，因此表明tau可能是脊髓损伤治疗的良好分子靶点。

ZihaoWang,YaningWang...

Single-cell transcriptomic analyses provide insights into the cellular origins and drivers of brain metastasis from lung adenocarcinoma.

脑转移瘤（BM）是最常见的颅内恶性肿瘤，导致严重的死亡率，肺癌是BM最常见的起源。然而，尚未确定肺腺癌（LUAD）的BM细胞起源和驱动因素。该细胞构成还包括了11个LUAD原发肿瘤（PT）和10个BM样本（GSE131907）的单细胞转录组谱。应用拷贝数变异（CNV）和克隆分析，阐明BM肿瘤的细胞起源。假定时间轨迹分析确定了与脑转移有关的上皮细胞（BMAEC）。通过使用机器学习算法，开发了BM指数，表示散布RNA-seq数据中BMAEC相对丰度的高风险指标。基于肿瘤细胞系的药敏数据，预测有针对性的治疗药物。用单细胞RNA（scRNA）和免疫组织化学及免疫荧光数据研究了PT和BM之间巨噬细胞和T细胞的差异。CNV分析证明BM来源于PT的亚克隆，具有染色体7的增益。然后，我们确定了BMAEC及其生物标志物S100A9。免疫荧光显示BMAEC与转移和预后的相关性，用北京协和医学院附属医院（PUMCH）的配对PT和BM样本进行评估。我们进一步评估了BM指数的临床意义，并确定了七种可能靶向BMAEC的药物。本研究在单个细胞水平阐明了转移性LUAD的可能细胞起源和驱动因素，为早期发现高风险BM的LUAD患者奠定了基础。©作者（2023）。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。

ShoaibAjaib,DishaLod...

GBMdeconvoluteR accurately infers proportions of neoplastic and immune cell populations from bulk glioblastoma transcriptomics data.

在规模上表征和量化脑胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤内的细胞类型将有助于更好地理解细胞景观与肿瘤表型或临床相关性之间的关联。我们旨在开发一种工具，通过批量RNA测序数据将GBM肿瘤微环境中的免疫和肿瘤细胞解混。我们发展了一种IDH野生型(IDHwt)GBM特异的单个免疫细胞参考，包括B细胞、T细胞、NK细胞、微胶质细胞、肿瘤相关巨噬细胞、单核细胞、肥皂泡细胞和DC细胞。我们将其与现有的肿瘤单细胞类型参考一起使用，用于星形胶质细胞瘤样、少突胶质细胞和神经祖细胞瘤样和间充质GBM癌细胞，创建基于标记和基因签名矩阵的混合反演工具。我们对十个IDHwt GBM样本进行了单细胞分辨率成像质谱细胞学(IMC)测试，包括五对原发肿瘤和复发肿瘤，以确定哪种解混方法表现最佳。使用GBM组织特异性标记的标记反演在免疫细胞和癌细胞方面都最为准确，因此我们将该方法打包为GBMdeconvoluteR。我们将GBMdeconvoluteR应用于癌症基因组图谱的GBM RNAseq数据，重现了多组学单细胞研究的最新发现，涉及间充质GBM癌细胞与淋巴细胞和髓系细胞之间的关联。此外，我们进一步拓展了这一发现，表明在预后更差的患者中，这些关联性更强。GBMdeconvoluteR可准确量化IDHwt GBM批量RNA测序数据中的免疫和肿瘤细胞比例，可在此处访问：https : // gbmdeconvoluter.leeds.ac.uk。© 作者（们）2023年。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学学会出版。

HengLiu,ChengXu,Bill...

Cancer-associated SMARCAL1 loss-of-function mutations promote alternative lengthening of telomeres and tumorigenesis in telomerase-negative glioblastoma cells.

端粒维护机制是恶性肿瘤细胞允许复制性不衰老的必需品。尽管大多数癌症是通过激活酶端粒酶来实现的，但少数癌症则使用名为另类端粒长度调节（ALT）的端粒酶独立机制。ALT是通过同源指导修复机制来进行的，并且通常与ATRX突变相关。我们以前表明，一部分具有ATRX表达ALT阳性肿瘤的成人GBM患者携带SMARCAL1基因丧失功能突变，该基因编码参与重复分叉重建和重复应激解决的退火解旋酶。然而，SMARCAL1缺乏、肿瘤发生和新生端粒合成之间的因果关系尚不清楚。我们使用患者源性ALT阳性的GBM细胞系来调查SMARCAL1在ALT介导的新生端粒合成、重复应激和体内胶质瘤形成中的作用。SMARCAL1表达的诱导性复苏抑制了ALT指标并抑制了GBM和骨肉瘤细胞中的新生端粒合成，这表明SMARCAL1缺乏在本身缺乏SMARCAL1功能的癌症中扮演了ALT诱导的功能性角色。SMARCAL1缺乏的ALT阳性细胞在无法检测到端粒酶活性的情况下可以连续在体内传播，表明SMARCAL1缺乏的ALT表型以一种促进肿瘤生成的方式维持端粒。因此，SMARCAL1缺乏是ALT的许可因素，促进了胶质瘤生成。在ALT阳性细胞系中诱导复苏SMARCAL1可以动态调节ALT活性，这对未来旨在理解ALT机制并确定靶向ALT表型的新型抗癌治疗非常有价值。 ©作者（S）2023。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。保留所有权利。有关许可，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

ElisaAquilanti,Laure...

Telomerase inhibition is an effective therapeutic strategy in TERT promoter mutant-glioblastoma models with low tumor volume.

脑胶质母细胞瘤是所有癌症中最致命的之一，其5年生存率仅为6％。由于明显的肿瘤内外异质性，脑胶质母细胞瘤的靶向治疗一直具有挑战性。 TERT启动子突变是脑胶质母细胞瘤中已知的最常见的克隆致癌突变。因此，端粒酶被认为是该肿瘤的有前途的治疗靶标。然而，这种策略的一个重要限制是，在端粒酶消除后，细胞死亡并非立即发生，而是经过数个细胞分裂来达到危急的短端粒酶长度后才会发生。因此，我们假设端粒酶抑制仅在低肿瘤负载脑胶质母细胞瘤中才有效。我们使用CRISPR干扰技术在TERT启动子突变的脑胶质母细胞瘤细胞系和患者来源的模型中降低TERT表达，然后使用串行增殖实验来测量其活力。我们还通过测量端粒长度和染色质桥的形成来评估端粒危机的特征。最后，我们使用Dox诱导的CRISPR干扰系统，在肿瘤形成过程的早期和晚期诱导TERT表达下调。在TERT失活后，脑胶质母细胞瘤细胞随着时间的推移失去了其增殖能力，并出现了端粒危机的证据，其中包括端粒缩短和染色质桥的形成。在体内，只有在肿瘤植入后不久诱导TERT敲除时，肿瘤形成才会被抑制，但是在肿瘤负荷高时却不能。我们的结果支持端粒酶抑制可最有效地治疗低肿瘤负载的脑胶质母细胞瘤，例如在手术去除及放化疗后的辅助治疗中使用。© 作者（们）2023年。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。保留所有权利。有关权限，请发电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

Chao-HsienChen,Renee...

Novel Murine Glioblastoma Models That Reflect the Immunotherapy Resistance Profile of Human Disease.

缺乏类人髓母细胞瘤模型来模拟人类免疫生物学已经阻碍了基础和翻译免疫学研究。因此，我们开发了来自Nestin-CreERT2QkL/L；Trp53L/L；PtenL/L（QPP）小鼠中的髓母细胞瘤干细胞系，这些小鼠具有人类髓母细胞瘤中常见的临床相关遗传突变。本研究旨在确定这些QPP系在免疫竞争宿主中的免疫敏感性和潜在机制。未处理、抗-PD-1或抗-CTLA-4治疗小鼠的QPP系的不同反应性在大脑和侧面被评估。通过全外显子测序来测量每个肿瘤的反应性对基因组景观的影响。使用流式细胞术比较了QPP7（敏感）与QPP8（耐药）系在大脑中的免疫微环境。还测量了QPP8的敏感的侧面和大脑的驱动因素。QPP系是与C57BL/6J小鼠同基因的，并且对T细胞免疫检查点抑制具有不同的敏感性，从治愈反应到完全耐药。对QPP8的浸润性肿瘤免疫分析揭示了在皮下移植（敏感）时改善的T细胞适应性和增强的效应细胞/抑制细胞比率，在脑部移植时缺乏这些表现（抗药性）。髓样细胞免受免疫攻击的状态在髓母细胞瘤中被PD-L1上调。相反，QPP7即使在大脑中也对检查点免疫疗法做出了反应，这可能是由于其较高的新抗原负担导致的。这些QPP髓母细胞瘤同基因模型展现了临床相关的免疫治疗敏感性和潜在的机制发现和评价免疫治疗的功用。©2023由牛津大学出版社代表神经肿瘤学协会出版。保留所有权利。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。