肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

NATURE MEDICINE

IngoKMellinghoff,Min...

Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial.

NATURE MEDICINE

Vorasidenib和ivosidenib能够抑制异柠檬酸脱氢酶（mIDH）的突变形式，并且已显示出对mIDH神经胶质瘤的初步临床活性。我们在围手术期1期试验中评估了这两种药物的作用机制，旨在探索复发性低级别胶质瘤的作用机制，并选择一种分子用于3期试验。主要终点是测量49名接受随机治疗的mIDH1-R132H非强化胶质瘤患者的肿瘤组织中D-2-羟基戊二酸（2-HG）的浓度，该代谢产物来自mIDH酶，治疗前分别给予vorasidenib（每日一次50mg或10mg）、ivosidenib（每日一次500mg或每天两次250mg）或不治疗。使用vorasidenib 50mg q.d.和ivosidenib 500mg q.d.治疗的患者在肿瘤2-HG浓度方面分别降低了92.6%（95%可信区间（CrI）为76.1-97.6）和91.1%（95%CrI为72.0-97.0）。两种药物均耐受良好，随访仍在进行中。在探索性分析中，2-HG减少与DNA 5-羟甲基脱氧胞苷、“倾向神经”和“干细胞”基因表达签名的逆转、肿瘤细胞增殖和免疫细胞激活的降低相关联。Vorasidenib具有脑渗透和更一致的2-HG抑制能力，因此被用于进行mIDH LGGs患者的3期测试。资助方为Agios Pharmaceuticals, Inc.和Servier Pharmaceuticals LLC；ClinicalTrials.gov编号为NCT03343197。 ©2023年作者/独家许可Springer Nature America, Inc.

NATURE IMMUNOLOGY

ShoubaoMa,BaofaSun,S...

YTHDF2 orchestrates tumor-associated macrophage reprogramming and controls antitumor immunity through CD8+ T cells.

NATURE IMMUNOLOGY

尽管肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在塑造肿瘤微环境（TME）方面发挥关键作用，但TAMs影响TME并促进癌症进展的机制仍不清楚。我们展示了N6-甲基腺苷读取器YTHDF2调节TAMs的抗肿瘤功能。TAMs中的YTHDF2缺陷通过重新编程TAMs朝着抗肿瘤表型方向，增加它们的抗原十字交呈能力，从而增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫力，抑制肿瘤生长。YTHDF2缺陷通过靶向干扰素-γ-STAT1信号促进TAMs的重新编程。TAMs中YTHDF2的表达受白细胞介素-10-STAT3信号的调节。使用Toll样受体9激动剂共轭的小干扰RNA选择性靶向TAMs中的YTHDF2重新编程TAMs朝着抗肿瘤表型方向，抑制肿瘤生长并增强PD-L1抗体疗法的疗效。总的来说，我们的发现描述了YTHDF2编排TAMs的作用，并建议通过YTHDF2抑制来提高癌症免疫治疗的效果。©2023年，由作者独家许可Springer Nature America，Inc.发行。

NATURE IMMUNOLOGY

JosephineKemna,Evely...

IFNγ binding to extracellular matrix prevents fatal systemic toxicity.

NATURE IMMUNOLOGY

Interferon-γ（IFNγ）是细胞免疫反应的重要介质，但高水平的这种细胞因子与免疫病理学有关。IFNγ通过四个正电荷的C末端氨基酸（KRKR）和细胞外基质（ECM）结合到其受体（IFNγR）和ECM结合域（EBD）上。IFNγ在进化过程中变异性较大，但EBD高度保守，暗示其关键功能。我们展示了IFNγ不含EBD（IFNγΔKRKR）不与ECM结合，仍能与IFNγR结合并保持生物活性。IFNγΔKRKR在肿瘤中的过表达减少了局部的ECM结合，增加了系统水平并引起了病态行为、体重下降和毒性。为了分析EBD在感染过程中的功能，我们使用CRISPR-Cas9通过IFNγΔKRKR小鼠缺失EBD。感染淋巴细胞性脑膜炎病毒结果IFNγΔKRKR水平更高，病态行为增强，体重下降和致命毒性增加。我们得出结论：IFNγ的局部保留是在长时间免疫刺激期间保护有机体免受全身毒性的关键机制。©2023年，作者.

NATURE IMMUNOLOGY

TaoWang,JinjingZhang...

Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs.

NATURE IMMUNOLOGY

呼吸道病毒感染可重编肺巨噬细胞的抗感染功能，但病毒训练的巨噬细胞在肺部抗肿瘤免疫中的潜在功能尚未被充分了解，而肺部是原发性和转移性恶性肿瘤的优先靶点。我们在小鼠流感和肺部转移性肿瘤模型中发现，流感训练呼吸道黏膜居民肺泡巨噬细胞（AMs），让它们具备持久而组织特异性的抗肿瘤免疫力。经过训练的肺泡巨噬细胞渗透到肿瘤病灶中并具有增强的吞噬和肿瘤细胞细胞毒作用，这与表观遗传、转录和代谢抗瘤免疫抑制有关。AMs的抗肿瘤训练免疫的产生取决于干扰素-γ和自然杀伤细胞。值得注意的是，在非小细胞肺癌组织中具有训练免疫特征的人类AMs与良好的免疫微环境相关联。这些数据揭示了肺部粘膜居民巨噬细胞在抗肿瘤免疫监测中的作用，对组织-居留巨噬细胞进行训练免疫可能是潜在的抗肿瘤策略。 ©2023年作者等，独家许可Springer Nature America，Inc.

NATURE IMMUNOLOGY

Pu-SteLiu,Yi-TingChe...

CD40 signal rewires fatty acid and glutamine metabolism for stimulating macrophage anti-tumorigenic functions.

NATURE IMMUNOLOGY

脂多糖曝露诱导巨噬细胞进行代谢重编程伴随着促炎性极化，表现为有氧糖酵解升高以及三羧酸循环受阻。然而，与脂多糖相比，CD40信号可以通过一些尚未定义的代谢重编程来驱动促炎性和抗肿瘤极化。在这里，我们展示了CD40的激活触发脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢，促进ATP柠檬酸裂解酶依赖的促炎基因和抗肿瘤表型的表观遗传重编程。机制上，谷氨酰胺的使用通过谷氨酰胺转乳酸的转化微调了NAD+/NADH比例，加强了脂肪酸氧化诱导的促炎和抗肿瘤活化。在参与CD40介导的代谢重编程的重要代谢酶基因消融的情况下，对抗CD40介导的抗肿瘤反应以及重新教育肿瘤相关巨噬细胞的影响消失。综上所述，这些数据表明代谢重编程，包括脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢，控制促炎性和抗肿瘤极化的活化，并强调了肿瘤相关巨噬细胞在接受CD40激动剂治疗之前代谢预处理的治疗潜力。 ©2023. 作者。

NATURE IMMUNOLOGY

MariaMSteele,Abhinav...

T cell egress via lymphatic vessels is tuned by antigen encounter and limits tumor control.

NATURE IMMUNOLOGY

抗原特异性CD8+T细胞在肿瘤中的积聚是有效免疫治疗的前提，然而淋巴细胞转移的机制并不完全清楚。我们展示了，肿瘤关联淋巴管通过趋化因子CXCL12控制T细胞从肿瘤中退出，而肿瘤内部抗原的遭遇调控效应CD8+T细胞中CXCR4的表达。只有高亲和性抗原可以下调CXCR4的表达，上调CXCL12的假受体ACKR3，从而减少CXCL12的敏感性并促进T细胞的滞留。因此，多样化的功能性肿瘤特异性CD8+T细胞离开肿瘤，限制了可用于控制肿瘤的CD8+T细胞池。CXCR4抑制或淋巴特异性CXCL12的缺失可以增强T细胞的滞留并促进肿瘤控制。这些数据表明限制T细胞的离开可能是促进肿瘤内部T细胞数量和质量以及对免疫治疗反应的策略。©2023。该作者授权独家许可Springer Nature America，Inc.

NATURAL PRODUCT REPORTS

Xin-HuiTian,Li-LiHon...

Natural sesquiterpene quinone/quinols: chemistry, biological activity, and synthesis.

NATURAL PRODUCT REPORTS

覆盖期：2010年至2021年倍半萜醌/醌醇（SQs）以C15倍半萜诱导体为基础，包含C6苯醌/醌醇基团。这些物质结合了许多前所未有的碳骨架，具有不同的连接模式。SQs具有强大的抗癌、抗炎、抗微生物、抗病毒和纤溶活性，这些活性与其多样化的结构有关。代表性的avarol甚至已进入抗HIV药物的临床二期研究阶段，并且已被开发为牛皮癣的急救药物。本综述提供了2010年至2021年发现的558种新型天然SQs的概述，包括七个组和十六种结构类型子组，全面总结了它们的化学结构、谱特性、来源生物、生物活性、合成和生物合成，旨在扩大这一独特天然产品资源的应用范围。

NATURE GENETICS

EmilieAbby,StefanCDe...

Notch1 mutations drive clonal expansion in normal esophageal epithelium but impair tumor growth.

NATURE GENETICS

NOTCH1 基因突变克隆在中年时占据了大部分正常人食道，但在食道癌中相对较少，这表明 NOTCH1 突变促进了克隆扩张但阻碍了癌变的发生。在这里，我们测试了这个假设。在人类衰老的食道中测序 NOTCH1 突变克隆，发现常见的双等位基因突变可以阻断 NOTCH1 信号通路。在小鼠食道中，杂合 Notch1 基因突变与野生型细胞相比，具有竞争优势，这种效应在第二等位基因缺失时得到加强。广泛的 Notch1 丧失改变了转录，但对上皮结构和细胞动力学的影响很小。在癌变模型中，Notch1 基因突变在肿瘤中不如正常上皮细胞普遍。删除 Notch1 基因可以减缓肿瘤生长，而抗-NOTCH1 抗体治疗也可以重现这种效应。 Notch1 基因的丧失可导致肿瘤细胞增殖减少。我们得出结论，正常上皮细胞中的 Notch1 基因突变有益，因为野生型 Notch1 有利于肿瘤扩张。NOTCH1 阻断可能具有预防食道鳞状癌的治疗潜力。© 2023。作者（们）。

NATURE GENETICS

YichenWang,PhilipSRo...

APOBEC mutagenesis is a common process in normal human small intestine.

NATURE GENETICS

APOBEC基因突变特征SBS2和SBS13在许多人类癌症类型中很常见。但是，对于其刺激、从正常到癌细胞进展发生的时间以及负责APOBEC酶仍存在不完全的理解。在这里，我们对39名个体的小肠上皮隐窝的342个微切割标本进行了整个基因组测序，并发现SBS2/SBS13突变在17%的隐窝中存在，比大多数其他正常组织更常见。带有SBS2/SBS13的隐窝常常有没有SBS2/SBS13的相邻隐窝，提示SBS2/SBS13的根本原因是细胞内在的。APOBEC诱变在人类寿命中以间歇方式发生，包括在年幼的儿童身上。在小肠上皮细胞中，APOBEC1 mRNA水平非常高，在大肠上皮及其他组织中较低。结果表明，小肠中SBS2/SBS13的高水平是APOBEC1履行其编辑APOB mRNA的生理功能时的副作用。©2023.作者。

NATURE GENETICS

NikkiLBurdett,Madely...

Multiomic analysis of homologous recombination-deficient end-stage high-grade serous ovarian cancer.

NATURE GENETICS

高级别浆液性卵巢癌（HGSC）通常具有同源重组（HR）DNA修复缺陷，虽然大多数这样的肿瘤对初始治疗敏感，但获得性抗药性很普遍。我们采用多组学方法，使用从15名HR缺陷HGSC患者的多个尸检样本进行了分子多样性研究。患者存在多克隆性疾病，并在大多数患者中发现了几种耐药机制，包括还原突变和其他方式的HR恢复。我们还观察到频繁的全基因组重复和免疫组成的全局改变，证明存在免疫逃逸现象。该分析突显了HGSC内多样的进化变化，这些变化能够逃避治疗并最终压倒患者。© 2023年作者，独家授权Springer Nature America，Inc.