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Molecular Oncology
2023 Feb 28
JukkaWestermarck
Inhibition of adaptive therapy tolerance in cancer: is triplet mitochondrial targeting the key?
Molecular Oncology
定向治疗已成为癌症治疗的重要手段，但其长期疗效受到药物耐受性的影响。获得性治疗耐药性主要分为两个阶段——首先是非遗传性药物容忍性的适应性发展，其次是通过获得性基因突变稳定的抗药性。药物耐受性已被描述在几乎所有临床癌症治疗情境中，并且可检测的耐药性肿瘤与治疗复发和生存不良密切相关。因此，需要新的治疗策略来克服癌症治疗耐受性。最近的研究发现，线粒体机制在定义癌细胞对定向治疗的敏感性方面起着至关重要的作用，同时已知已经确立的癌症治疗对线粒体产生出人意料的影响。在这里，我们强调了最近的研究，强调了一个新兴的三联疗法的概念，其中包括三个目标不同癌细胞易感性的化合物，但至少包括一个针对线粒体的化合物。这些针对线粒体的三联疗法在克服癌症治疗耐受性方面具有非常有前途的临床前效果。还讨论了如何克服将线粒体作为靶点的三联疗法在临床转化中面临的挑战的潜在策略。版权所有，未经许可，不得转载。
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Molecular Oncology
2023 Feb 28
MartinFischer,Konsta...
The landscape of human p53-regulated long non-coding RNAs reveals critical host gene co-regulation.
Molecular Oncology
在过去的十年中，长非蛋白编码RNA（lncRNA）在p53介导的肿瘤抑制中的作用越来越受到重视。因此，识别p53调控的lncRNA可以作为选定和优先进行功能分析的有前途的起点。通过整合转录组和转录因子结合数据，我们识别出379个经常被p53不同调控的lncRNA。通过分析p53调控它们的机制，我们识别出一组通过p53-RFX7和p53-p21-DREAM/RB:E2F途径直接或间接调控的lncRNA集合。重要的是，我们发现多个p53响应的lncRNA和它们的蛋白编码宿主基因是共同调控的，揭示了p53可能调控lncRNA的重要机制。对转录组数据和癌症患者的临床数据的进一步分析表明，经常被p53调控的lncRNA与患者的生存率相关。综合分析p53调控的lncRNA的景观提供了一个强大的资源，有助于确定lncRNA的功能，并显示了可用于开发抗癌方法的p53依赖性调控的机制。本文受版权保护，版权所有。
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Molecular Oncology
2023 Feb 28
NamSukSim,Su-JinShin...
Investigation of somatic mutation profiles and tumor evolution of primary oropharyngeal cancer and sequential lymph node metastases using multiregional whole-exome sequencing.
Molecular Oncology
淋巴结（LN）转移是确定口咽鳞状细胞癌（OPSCC）治疗和预后的重要因素。在这里，我们使用多区域测序比较了人类乳头瘤病毒（HPV）阳性OPSCC和HPV阴性OPSCC的原发灶和转移性LN的体细胞突变谱和克隆演化。我们对18名OPSCC患者（10名HPV阳性和8名HPV阴性），包括18个原发肿瘤样本、40个转移LN样本和18个正常组织样本进行了高深度全外显子测序（200x，76个样本）。在40个转移LN中，22个显示出淋巴结外侵（ENE）。HPV阳性OPSCC和HPV阴性OPSCC的突变谱与以前报道的相似。在HPV阴性OPSCC中，CDKN2A和TP53的体细胞突变经常被检测到。在HPV阳性OPSCC样本中，体细胞突变显示出APOBEC相关标志。转移LN的体细胞突变显示出与原发肿瘤不同的模式。转移过程中在WNT途径中获得的体细胞突变与ENE呈显著关系。原发灶和转移性LN的克隆演化分析表明，在某些情况下，每个转移LN来源于不同的原发肿瘤亚克隆。本文受版权保护。版权所有。
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Molecular Oncology
2023 Feb 28
RaniaEl-Botty,Sophie...
HORMAD1 overexpression predicts response to anthracycline-cyclophosphamide and survival in triple-negative breast cancers.
Molecular Oncology
三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的15-20％，与更高的复发和远处转移率相关联。早期TNBC的标准治疗是联合环磷酰胺（AC）的蒽环类药物，然后是紫杉醇，在新辅助或辅助设置中。本研究旨在在TNBC的患者源异种移植（PDX）模型中确定AC反应的预测性生物标志物，并在临床环境中对其进行验证。通过对具有不同AC反应的39个PDX进行基因和蛋白表达分析，我们发现高表达HORMAD1与更好的AC反应相关。基因和蛋白表达均与启动子低甲基化相关。在526名乳腺癌患者中，TNBC中71％的患者过度表达HORMAD1。在186名接受AC治疗的TNBC患者的第二组中，HORMAD1表达与更长的无转移生存期（MFS）相关。总之，HORMAD1过表达预测了PDX对AC的改善反应，并且是接受AC治疗的TNBC患者的独立预后因素。©2023 John Wiley＆Sons Ltd代表欧洲生化联合会发表的《分子肿瘤学》。
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Molecular Oncology
2023 Feb 28
CaterinaCarbonell,Jo...
Dynamic changes in circulating tumor DNA assessed by shallow whole-genome sequencing associate with clinical efficacy of checkpoint inhibitors in NSCLC.
Molecular Oncology
靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂(ICIs)是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的主要治疗选择，而无法应用药物靶向的致癌基因改变的病例尤其如此。然而，仅有部分患者从这种治疗方式中受益。本研究通过分析浅度全基因组测序(sWGS)技术在血浆样本中的价值，以监测ICIs的疗效。我们利用sWGS技术分析了45位接受ICIs治疗的转移性NSCLC患者的细胞外DNA(cfDNA)样本，共获得150多个样本，在治疗启动前和治疗过程中的几个时间点进行样本收集。通过sWGS数据计算出肿瘤部分(TFx)和体细胞染色体数量变异(SCNAs)负荷，并将其与ICIs的疗效和临床特征相关联。基线TFx与骨和肝的转移病变相关，较高的TFx(≥10%)与ICIs的疗效相关。此外，在治疗样本中评估ICIs的疗效，能够更好地预测临床疗效，无论基线TFx水平如何。最后，对于那些SCNAs负荷可计算的患者，增加的负荷与ICIs治疗后的效益降低相关。因此，我们的数据表明，通过sWGS分析cfDNA可在成本效益的前提下，监测ICIs对TFx和SCNAs负荷等两个潜在生物标志物的效益，从而方便进行多次连续样本分析。需要更大的样本来建立其临床应用潜力。本文受版权保护。保留所有权利。
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Molecular Oncology
2023 Feb 28
BingWei,JinxiangZhen...
Improved detection of homologous recombination deficiency in Chinese patients with ovarian cancer: a novel non-exonic single-nucleotide polymorphism (SNP)-based next-generation sequencing (NGS) panel.
Molecular Oncology
由于同源重组缺陷 (HRD) 是预测 PARP 抑制剂治疗效率的生物标志物，本研究开发了一种非外显子单核苷酸多态性 (SNP) 基因组学定向下一代测序 (Tg-NGS) 套件，并对其进行了标准和临床卵巢癌组织的全面检查。该面板计算的 HRD 得分与全基因组测序 (WGS) 一致，并且 Sequenza 分析是最可靠的。临床样本的结果显示，该面板在 HRD 分析方面表现优于 SNP 微阵列。这个新开发的套件与已报道的 HRD 检测面板之间存在几个区别。首先，面板仅包含 52,592 个 SNP，使其能够检测基因组不稳定性。其次，所有 SNP 都是非外显子的：因此，该面板可以与任何外显子面板协同使用。第三，所选的所有 SNP 在中国人中具有高的次要等位基因频率 (MAF)，使其成为中国患者 HRD 检测的更好选择。总之，该面板在临床应用中非常有前途，可指导卵巢和其他癌症的 PARP 抑制剂或铂制剂治疗。本文受版权保护。版权所有。
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Molecular Oncology
2023 Feb 28
LiujiaQian,JianqingZ...
Resistance prediction in high-grade serous ovarian carcinoma with neoadjuvant chemotherapy using data-independent acquisition proteomics and an ovarian-tissue-specific spectral library.
Molecular Oncology
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢癌中最常见的亚型，5年生存率低于40％。 对于无法接受原发性减灭手术（PDS）的晚期HGSOC患者，建议采用新辅助化疗（NACT）后进行间隔性减灭手术（IDS）。 然而，接受此治疗的患者中约有40％的人表现出未知分子机制和可预测性的趋化耐药性。 在这里，我们建立了一个包含130,735个肽和10,696个蛋白质的高质量卵巢组织特异性光谱库，该库使用Orbitrap仪器进行分析。 与已发表的DIA泛人类光谱库（DPHL）相比，该光谱库提供了10％以上的卵巢特异性和3％以上的卵巢富集蛋白质。 然后，将该库应用于采用NACT治疗的HGSOC队列的组织样本的数据无关采集（DIA）数据分析，导致10,070个定量蛋白质，比使用DPHL多9.73％。 我们进一步通过并行反应监测（PRM）建立了一种六蛋白分类器，以有效预测IDS后进一步化疗的抗药性（对数秩和检验，p = 0.002）。该分类器通过来自独立临床中心的57名患者进行验证（p = 0.014）。因此，我们开发了一种针对蛋白组学分析的卵巢特异性光谱库，并提出了一种六蛋白分类器，该分类器可能能够预测HGSOC患者在NACT-IDS治疗后的趋化耐药性。本文受版权保护，保留所有权利。
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Molecular Plant
2023 Jan 13
HaixiuLi,SongWu,Ruox...
The genomes of medicinal skullcaps reveal the polyphyletic origins of clerodane diterpene biosynthesis in the family Lamiaceae.
Molecular Plant
抗癌苦李蕈二萜的存在是中国传统草药川芎中的化学分类标志，尽管苦羟二萜生物合成的分子机制仍不清楚。在这里，我们报告了对川芎的414.98 Mb基因组进行了高质量组装，形成了13个拟染色体。通过系统发育学和生物化学数据，我们揭示了紫薇科植物川芎、黄芩和美丽鼠尾草中三种植物的拟囊体代谢途径，包括开合松萜、阿里碳和苦羟二萜。这有助于确定参与苦李蕈二萜、科拉韦诺尔和异科拉韦诺尔生物合成的基因。我们发现，苦羟二萜的生物合成是通过从开合松萜和阿里碳代谢途径中招募和新功能化基因进化而来的。尽管苦羟二萜生物合成被认为是紫薇科植物共同的起源，但我们的数据显示出不同的进化分支并且在紫薇科中苦羟二萜生物合成的起源是多源的。我们的研究不仅为紫薇科植物中苦羟二萜生物合成途径的进化提供了重要见解，还将有助于未来代谢工程的制备抗癌的苦羟二萜。版权所有©2023该作者。由Elsevier Inc.发表，版权所有。
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MOLECULAR NEUROBIOLOGY
2023 Feb 25
PariaHashemi,Shamsed...
Alpha-Pinene Exerts Antiseizure Effects by Preventing Oxidative Stress and Apoptosis in the Hippocampus in a Rat Model of Temporal Lobe Epilepsy Induced by Kainate.
MOLECULAR NEUROBIOLOGY
氧化应激和癫痫发作后细胞凋亡在重复癫痫后果中扮演着关键角色。有关α-蒎烯（APN）在某些神经退行性疾病实验模型中的益处已有报道。但是，它在由卡宾酸（KA）诱导的颞叶癫痫（TLE）大鼠模型中的神经保护功效还未被探索。我们旨在探究APN预处理在KA诱导的TLE大鼠模型中的可能抗抽搐效应及其潜在分子机制。使用KA经脑室内注射诱导雄性Wistar大鼠产生TLE。在诱导TLE前2周，以50mg/kg/d的剂量在腹腔内注射APN。在TLE诱导后的第一天，使用Racine评分记录和评价癫痫的行为表现。此外，还评估了海马的氧化应激指标，B细胞淋巴瘤2（Bcl2），Bcl2相关X蛋白（BAX）和c-Jun N末端激酶（JNK）蛋白水平。在TLE诱导后的第5天，使用Nissl染色对海马进行组织病理学评估。结果表明，APN预处理缓解了癫痫发作，减轻了氧化应激的指标，通过降低BAX和提高BCL2蛋白水平在海马中阻断了线粒体凋亡途径，至少部分地通过抑制JNK活性来降低了神经元死亡。这些发现揭示了APN预处理通过阻断氧化应激和神经损伤因素减轻了KA诱导的癫痫发作。可以得出结论，APN有潜在强大的抗癫痫药物的潜力，但需要进一步研究。 © 2023. 作者，独家许可Springer Science+Business Media，LLC（Springer Nature的一部分）。
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MOLECULAR NEUROBIOLOGY
2023 Feb 25
SabineSeeler,MariaSc...
A Circular RNA Expressed from the FAT3 Locus Regulates Neural Development.
MOLECULAR NEUROBIOLOGY
循环RNA（circRNA）是细胞过程的关键调节因子，在神经系统中丰富，对神经分化具有潜在的调节作用。然而，目前关于circRNA在脑发育中的功能的了解仍然有限。在这里，我们使用RNA测序技术展示了circRNA水平在人类胚胎干细胞分化为头端和尾端神经前体细胞（NPCs）的过程中显著增加，包括三个最丰富的circRNAs，即ciRS-7、circRMST和circFAT3。在神经分化的早期期间，circFAT3的敲除在大量RNA分析中导致轻微的转录变化。然而，在缺乏circFAT3的经过30和90天分化的人脑器官（cerebral organoids）的单细胞转录组学中，显示了前脑神经干细胞和成熟的皮层神经元的丢失。此外，cerebral organoids中的非前脑NPCs表达与神经分化和迁移相关的基因，包括FAT4、ERBB4、UNC5C和DCC的改变。在子宫内电穿孔小鼠前额叶皮层中，circFat3的体内消耗导致电穿孔细胞在新皮层内的位置发生变化。总体而言，这些发现表明circFAT3在神经发育中具有一致的作用，涉及前细胞类型的形成、神经元分化或迁移。©2023. 作者。
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