组织活检的病理亚型分类是肺癌（LC）诊断的金标准，但在出现不确定的组织活检或无法到达肿瘤的情况下会变得复杂。利用液体活检（LBx）中的蛋白肿瘤标记物（TMs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）对LC的诊断可进行最小侵入性的支持。本研究评估了基于LBx的诊断支持算法在诊断LC和分型为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）方面的表现，旨在直接影响临床实践。在这项多中心前瞻性研究（NL9146）中，分析了1096名疑似LC患者的血液中八种蛋白TMs（CA125、CA15.3、CEA、CYFRA 21-1、HE4、NSE、proGRP和SCCA）和EGFR、KRAS和BRAF的ctDNA突变。通过评估预先规定的阳性预测值（PPV）≥95%或≥98%的逻辑回归模型来建立识别LC、NSCLC或SCLC的单个和组合TMs的表现。通过递归特征消除选择多参数模型中包括的信息最丰富的蛋白TMs。单个TMs在预先规定的PPVs下，可分别以46%、25%和40%的敏感性识别LC、NSCLC和SCLC患者。结合多个TMs和ctDNA的多参数模型显著提高了敏感性，分别为65%、67%和50%。在疑似LC的患者中，LBx基于的决策支持算法可确定约三分之二的LC和NSCLC患者以及一半的SCLC患者。因此，这些模型具有临床价值，尤其在无法进行病理亚型分类的患者中，可支持LC诊断。版权©2023作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方案由于免疫检查点抑制剂（ICB）产生了卓越的抗癌效果而发生了巨大变化。然而，只有某一子集的患者在接受ICB后才会体验到好处。因此，通过阐明潜在的分子机制并确定新的治疗靶点来增加响应率是至关重要的，以增强非响应者ICB的功效。我们通过多种临床因素将295名接受抗PD-1治疗的NSCLC患者分离，并分析了他们的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。我们还通过基因集富集分析（GSEA）和突变分析确定了与不同ICB反应的患者中富集的关键信号通路和突变。我们发现，吸烟者对抗PD-1治疗的反应率高于非吸烟者。GSEA结果显示，oxphos和线粒体相关通路在响应者和吸烟者中都显著富集，表明细胞代谢可能在调节对ICB的免疫反应中发挥潜在作用。我们还证明，全反式维甲酸（ATRA）可以显著增强线粒体功能，从而显著增强抗PD-1治疗的功效。我们的临床和生物信息学分析揭示了吸烟引起的代谢转换与免疫治疗反应之间的联系，这可以成为开发有益于从未吸烟的NSCLC患者的新型联合治疗的基础。版权所有 © 2023 Elsevier B.V.。保留所有权利。

一线免疫检查点抑制剂加化疗在治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的疗效和安全性尚未得到评估，没有直接比较不同免疫疗法（尤其是adebrelimab和serplulimab）疗效和安全性的报告。包括两个或更多不同组的适当第III期随机对照试验。独立审阅者筛选和提取相关数据，通过共识解决争议。采用固定效应一致性模型计算临床相关亚组中的总生存期（OS），无进展生存期（PFS），客观应答率，不良事件≥3和安全性结果。在这个网络荟萃分析中，涉及六项随机对照临床试验（CAPSTONE-1，ASTRUM-005，CASPIAN，IMpower133，KEYNOTE-604和一项ipilimumab +化疗试验），共有3662名患者。与化疗相比，免疫检查点抑制剂加化疗具有更高的OS和PFS改善可能性。与ipilimumab +化疗相比，serplulimab +化疗明显表现出更好的生存效益（0.67；0.50-0.90）。与化疗相比，adebrelimab +化疗（0.72；0.58-0.90），atezolizumab +化疗（0.76；0.60-0.96），durvalumab +化疗（0.75；0.62-0.91）和serplulimab +化疗（0.63；0.49-0.82）均表现出显著的更好的总生存期。在无进展生存期方面，serplulimab +化疗相对于adebrelimab +化疗（0.72；0.53-0.97），atezolizumab +化疗（0.62；0.46-0.84），durvalumab +化疗（0.60；0.45-0.80）表现出更好的疗效。与化疗相比，adebrelimab +化疗（0.67；0.54-0.83）和serplulimab +化疗（0.48；0.48-0.86）均表现出显著更好的PFS。免疫疗法加化疗具有引起≥3级不良事件的类似概率。与化疗相比，一线免疫检查点抑制剂加化疗更适合ES-SCLC的治疗。根据我们的分析，serplulimab加化疗和adebrelimab加化疗均有更高的可能性表现出更好的疗效和安全性，但是这种比较的证据水平有限。版权所有©2023年作者。Elsevier B.V.发表，版权所有。

针对脑转移的ALK靶向酪氨酸激酶抑制剂已经被开发出来，对于治疗非小细胞肺癌患者（NSCLC）的脑转移具有高效的穿脑效果，因此不再需要使用局部治疗（LT），例如SRS或治疗性颅骨切除术。在此，我们报告了一组接受ALECTINIB治疗的NSCLC患者的患者和病变水平的详细颅内结果和共突变基因组图谱。我们对于在2012年1月至2021年5月期间被诊断为脑转移的ALC融合阳性NSCLC患者进行了回顾性研究。结果变量包括颅内无进展生存期（iPFS）、总生存期（OS）、TKI治疗持续时间以及中枢神经系统反应率。通过MSK-IMPACT评估了肿瘤标本中的基因组特征，这是一种基于下一代测序（NGS）的基因组分析检测方法。 我们共包括了38名患者和114个颅内病变。其中12名患者还接受了同期局部治疗（SRS、WBRT或手术切除术）。在TKI+LT组中，最大BM直径更大（p<0.003），但尽管存在此差异，两组人群的iPFS（仅TKI，HR 1.21，95% CI 0.51-2.89; p=0.66）和OS（仅TKI，HR 5.99，95% CI 0.77-46.6; p=0.052）相似，且两组人群趋向于更有利的结果。SMARCA4的共同突变与更差的OS有关（HR 8.76，1.74-44.2；p=0.009） 我们的研究表明，使用TKI+LT治疗的ALK融合阳性NSCLC患者具有更大的BM和更高的术前神经症状发生率，但iPFS在两组人群之间相似。需要谨慎解读研究结果，因为我们的研究样本量较小。SMARCA4共同突变与更差的OS有关，这些发现需要进一步研究。版权所有©2023 Elsevier B.V.。

非小细胞肺癌（NSCLC）中的新生间充质向上皮转化（MET）基因融合是MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的一个有前途的靶点。我们旨在研究新生MET融合阳性NSCLC患者靶向治疗与耐药机制的反应，因为这些尚未得到全面探讨。我们使用目标下一代测序检查了4,429名晚期NSCLC患者的MET融合，并使用RT-PCR验证了结果。我们分析了携带MET融合的细胞模型，并建立了患者衍生的器官样（PDO）模型。我们发现13名（0.29％，13/4429）患者携带新生MET融合，并发现EPHB4、THAP5、TNPO3和DST为新的MET融合伴侣。与MET融合共存的最常见的基因是TP53突变。在接受MET TKI治疗的12名患者中，2名患者实现了稳定疾病，6名患者实现了部分缓解，4名患者经历了进展性疾病。体外研究表明，EPHB4-MET是一个功能性驱动基因。MET抑制剂显著抑制了EPHB4-MET过表达细胞下游STAT3、AKT和ERK1/2的增殖和磷酸化。在获得MET TKI耐药后，携带MET融合的患者发现获得了MET D1228H/N或D1246N突变。Tivantinib在获得MET D1228N突变的PDO模型中显示出最佳的抑制效果。 MET融合发生在NSCLC患者的罕见亚群中，并代表了一个有前途的治疗靶点。MET次生突变D1228H / N或D1246N是MET抑制剂在新生MET融合患者中潜在的耐药机制。 版权所有©2023年作者。 Elsevier B.V.出版保留所有权利。

肺癌是感染艾滋病毒（PLWH）人群中最常见的非艾滋病定义的癌症，但是关于放疗和包括免疫治疗在内的全身方案的疗效和毒性的数据不足。为了回答这个问题，我们在 Ovid Medline 上进行了系统文献搜索，直到 2022 年 3 月 17 日。我们包括了 21 篇文献，共招募了 513 名 NSCLC 患者，其中男性（75-100%），（前）吸烟者（75-100%），且在诊断时处于 III-IV 期（65-100%）。化疗的整体反应率（ORR）（n = 186）患者高度可变（17％-83％），并伴有严重的血液毒性。单一免疫治疗的 ORR 在 13％ 至 50％ 之间（n = 68），几乎都使用白金类方案，中位总生存期在 9 至 11 个月之间，毒性相当可接受，与 HIV 非感染人群的研究结果一致。所有 5 名使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI，吉非替尼或厄洛替尼）的患者都显示出部分反应和长期生存。然而，应避免将 TKI 与抗逆转录病毒治疗结合使用，如利托那韦等药物。 评估了 42 名患者的放疗，显示ORR 高（55％-100％），但 18％ 的患者出现肺炎。 医学数据表明，在控制感染的 PLWH 中，放疗和全身治疗是有效且安全的。然而，大多数报告都很少见且不一致。与此同时，需要进行更大规模的研究以验证这些令人鼓舞的发现。此外，临床试验不应限制 PLWH 的纳入，因为该人群需要更多有关治疗长期疗效和安全性的数据，特别是免疫治疗。版权所有©2023。由Elsevier B.V.出版。

第三阶段NEPTUNE研究（NCT02542293）评估了一线用durvalumab加tremelimumab（DT）与化疗治疗转移性非小细胞肺癌的疗效。事先规定探索性分析在中国扩大群体中进行。病人按PD-L1肿瘤细胞（TC）表达（≥25％与<25％）、组织学及吸烟史分层，随机（1：1）接受DT或标准化疗。此群体的主要分析是PD-L1 TC <1％的患者的总体生存期（OS）。次要分析包括ITT人群和PD-L1亚组的OS、无进展生存期（PFS）以及安全性。这些群体分析没有分配α值（数据截止日期为2020年9月21日）。78名和82名患者分别接受DT和化疗随机分组，其中26名和29名PD-L1 TC <1％（中位随访时间为31.2和29.7个月[被审查病人]）。在PD-L1 TC <1％的患者中，DT的OS优于化疗（HR 0.60；95％CI，0.32-1.11），分别为15.0个月（95％CI，10.5-27.4）和11.7个月（95％CI，8.6-20.5）；24个月的比率分别为36.0％（95％CI，18.2-54.2）和17.9％（95％CI，6.5-33.7）。在ITT人群中，DT的OS比化疗延长（HR 0.70；95％CI，0.48-1.02），中位生存期分别为20.0和14.1个月，24个月的生存率分别为44.2％和30.4％。 在PD-L1 TC <1％（HR 1.13；95％CI，0.59-2.14）和ITT（HR 0.95；95％CI，0.66-1.36）人群中，PFS相似；12个月的比率分别为15.6％和11.3％以及23.9％和16.6％。DT组的三四级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为31.2％，化疗组为52.6％，而因TRAEs停药的比例分别为3.9％和10.3％。探索性分析显示，首线DT在中国PD-L1 TC <1％人群和ITT人群中，相较于化疗，OS有改善的趋势，24个月OS和12个月PFS的比率表明生存曲线尾部受益。DT耐受性良好，没有新的安全信号。 版权所有©2023 The Authors。发表于Elsevier B.V.。保留所有权利。

这个I期研究的主要目的是研究在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，主要肿瘤联合双重免疫检查点抑制（SICI）的立体定向放疗的安全性和耐受性。通过放射治疗增加新抗原的释放可能会增强免疫治疗的反应，特别是通过针对主要肿瘤的核心突变。在三个连续的队列中，研究了结合立体定向体放疗（SBRT ）对主要肿瘤（9 cc上的1x20 Gy ）的免疫治疗方案，以治疗III B / IV NSCLC患者在化疗中进展的情况。第一队（n = 3）接受durvalumab。第二队（n = 6）接受tremelimumab 和 durvalumab 的联合，并随后接受durvalumab 单独治疗。第三个队（n = 6）类似，但组合反转。使用描述性统计学来评估安全参数和有效性的探索性结果。不良事件使用NCI CTCAE 版本4.03 汇报。基线时分析呼气气息。共纳入了15名患者，中位数照射体积为 9.13 cc，中位数原发肿瘤体积为79 cc。有7名患者出现1-2级别的治疗相关不良事件，有2名患者出现3级别的治疗相关不良事件。双重免疫疗法有1例限制剂毒性（结肠炎）。结合SBRT对主要肿瘤和双重免疫治疗在晚期NSCLC患者中是安全和可行的。版权所有©2023，由Elsevier B.V.出版。

对于源于癌基因成瘾性肺癌的大范围脑转移（BrM）病例，具有高中枢神经系统反应率的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）有可能降低中枢神经系统疾病负担，避免先期全脑放疗（WBRT），并将某些患者转化为局部立体定向放射外科（SRS）的候选人。我们描述了在我们的机构自2012年至2021年期间，使用最新一代中枢神经系统活性TKIs，包括奥西单抗、阿来替尼、布里加替尼、罗拉替尼和恩曲替尼，单独治疗ALK、EGFR和ROS1驱动的NSCLC大范围BrM病例（定义为>10个BrM或蛛网膜瘤病变）。所有BrMs均在研究入组、最佳中枢神经系统反应（最低点）和第一次中枢神经系统进展时被勾画。符合条件的患者共12例，其中6例为ALK，3例为EGFR，3例为ROS1驱动的NSCLC。在提出病例时，BrM的中位数数量和体积分别为49和19.6 cm3。11名患者（91.7%）通过经修改的RECIST标准对TKI首次治疗取得了中枢神经系统反应（10个部分反应，1个完全反应，1个稳定病体），最低点出现在中位数5.1个月。在最低点时，BrM的中位数数量和体积分别为5（每患者中位数减少91.7%）和0.3 cm3（每患者中位数减少96.5%）。11名患者（91.6%）在中枢神经系统进展时出现了随后的中枢神经系统进展（7个局部失败，3个局部+远程，1个远程），中位数为17.9个月。在中枢神经系统进展时，BrM的中位数数量和体积分别为7个和0.7 cm3。7名患者（58.3%）接受了拯救性SRS，没有患者接受拯救性WBRT。从治疗大范围BrM病例开始到总体生存中位数为43.2个月。在这个初步的病例系列中，我们描述了中枢神经系统降级作为一种有前途的多专业治疗模式，涉及中枢神经系统活性全身治疗和对广泛BrM的密切MRI监测，以避免先期WBRT并将某些患者转化为SRS候选者的策略。版权所有©2023 Elsevier B.V.。保留所有权利。

目的是评估组织固定质量对手术病理免疫组化染色和DNA降解的影响。分析了25个非小细胞肺癌切除标本。切除后，所有肿瘤都按照我们中心的协议进行处理。在血红蛋白和嗜酸性染料（H&E）染色的组织玻片中，根据基底膜剥离，区分了足够和不足够固定的肿瘤区域。在10个免疫组织化学染色中（ALK克隆5A4，PD-L克隆22C3，CAM5.2，CK7，c-Met，KER-MNF116，NapsinA，p40，ROS1，TTF1），确定了足够和不足够固定以及坏死肿瘤区域的免疫反应性H-分数。从相同的区域分离DNA，并测量以碱基对（bp）为单位的DNA断裂。H-分数在H&E足够固定的肿瘤区域中，IHC染色KER-MNF116（H-分数256 vs 15，p = 0.001）和p40（H-分数293 vs 248，p = 0.028）显著高于其他染色。所有其他染色均显示出向足够固定区域更高的免疫反应性的趋势。独立于H&E的足够或不足够固定区域，在肿瘤内所有IHC染色都显示出明显的不同免疫组织化学染色强度，表明其免疫反应性不均匀（H-分数：PD-L1 123 vs 6，p = 0.001；CAM5.2 242 vs 101，p = <0.001；CK7 242 vs 128，p = <0.001；c-MET 99 vs 20，p = <0.001；KER-MNF116 281 vs 120，p = <0.001；Napsin A 268 vs 130，p = 0.005；p40 292 vs 166，p = 0.008；TTF1 199 vs 63，p = <0.001）。无论是否固定充分，DNA片段很少超过300 bp的长度。然而，在固定时间短（<6小时 vs> 16小时）和固定时间短（<24小时 vs> 24小时）的肿瘤中，300 bp和400 bp的DNA片段浓度较高。组织固定不良会导致切除的肺肿瘤某些部位的IHC染色强度降低。这可能会影响IHC分析的可靠性。 版权所有2023。由Elsevier B.V.出版。