肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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QingZhou,DeshuiKong,...

LncRNA HOXB-AS3 binding to PTBP1 protein regulates lipid metabolism by targeting SREBP1 in endometrioid carcinoma.

子宫内膜癌（EC）是女性高发的一种恶性肿瘤，高危患者疾病进展后的生存率显著降低。长非编码RNA（LncRNA）在肿瘤中的调节作用已得到广泛认可，但在EC中的研究尚少。为了研究HOXB-AS3在EC中的影响，我们利用生物信息学工具进行预测，并收集临床样本检测HOXB-AS3的表达。使用集落形成实验、MTT实验、细胞流式仪和凋亡实验，以及穿透实验验证HOXB-AS3在EC中的作用。HOXB-AS3在EC中上调，促进EC细胞的增殖和侵袭能力，并抑制凋亡。此外，ROC曲线说明其诊断价值。我们通过慢病毒转导、FISH、Oil Red O染色、TC和FFA含量检测、RNA-pulldown、RIP等机制探索实验，揭示HOXB-AS3可以结合PTBP1并共同调节SREBP1的表达，从而调节EC细胞的脂质代谢。据我们所知，这是关于EC中脂质代谢紊乱的HOXB-AS3的首个研究。此外，我们认为HOXB-AS3有成为肿瘤标记物或治疗靶点的潜力。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 发布。

AnneMarieStaehle,Jan...

The histone demethylase JMJD2C constitutes a novel NFE2 target gene that is required for the survival of JAK2V617F mutated cells.

NFE2转录因子在大多数骨髓增生性肿瘤（MPN）患者中过度表达。此外，在MPN患者的某个子集中发现的NFE2突变，强烈促使急性白血病的转化。过度表达NFE2的转基因小鼠以及携带NFE2突变的小鼠表现出MPN表型并自发产生白血病。然而，影响NFE2驱动的白血病转化的分子机制尚未完全理解。在这里，我们展示了亲白血病组织蛋白去甲基化酶JMJD2C构成了一种新的NFE2靶基因。JMJD2C表达在MPN患者以及NFE2转基因小鼠中升高。此外，我们展示了JMJD2C的丧失选择性地损伤JAK2V617F突变细胞的增殖。我们的数据表明，JMJD2C代表了MPN中一个有前途的药物靶标，并为进一步的临床前和临床研究提供了合理性。 ©2023。作者（们）

ChristineERyan,Danie...

A phase 1b study of ibrutinib in combination with obinutuzumab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia.

此项研究调查了ibrutinib与obinutuzumab联用治疗复发/难治性CLL，评估了3种顺序方案的耐受性，以及总体安全性和疗效。最初共随机分配了52名患者，比例为1：1：1，其中一组在ibrutinib治疗前1个月接受了obinutuzumab，另一组在obinutuzumab治疗前1个月接受了ibrutinib，还有一组同时接受两种药物。第一组出现了更高比例的输注反应，因此只扩大了后两组的人数。严重的4级造血毒性很少见，一般毒性包括淤血（58%）、高血压（46%）、关节痛（38%）、腹泻（37%）、转氨酶升高（35%）、房颤（21%）、严重感染（17%）。最佳总体反应率为96%（包括40%的完全缓解和56%的部分缓解）。外周血和骨髓中的最小残留病率最佳比例分别为27%和19%。随访中位数为41.5个月，四年无进展生存率和总体生存率分别为74%和93%。相关研究表明，血清CCL4和CXCL13水平与临床反应有关，BH3分析显示，在治疗中有增加的CLL细胞BCL-2和BCL-xL依赖性。总体而言，ibrutinib加obinutuzumab在复发/难治性CLL中非常有效，并且具有可控的安全性，支持进一步探索这种治疗方法的应用。 ©2023年。作者(经Springer Nature Limited独家许可)。

AndreasHochhaus,Delp...

Asciminib vs bosutinib in chronic-phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors: longer-term follow-up of ASCEMBL.

阿司米尼布是第一种特异性靶向ABL肌醇化袋（STAMP）的BCR-ABL1抑制剂，已获全球批准，用于治疗曾接受≥2种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的慢性期费城染色体阳性慢性髓细胞白血病成人患者（CML-CP）。在ASCEMBL试验中，接受≥2种先前TKIs治疗的CML-CP患者被随机分配（按基线主要细胞遗传学反应[MCyR]分层）为阿司米尼布40mg每日两次或博舒替尼500mg每日一次。与先前发表的主要分析结果一致，在2.3年的中位随访后，阿司米尼布继续展现出卓越的疗效和更好的安全性和耐受性，优于博舒替尼。在96周时的主要分子反应（MMR）率（关键次要终点）为阿司米尼布37.6％，而博舒替尼为15.8％;考虑到基线MCyR后，两组之间的MMR率差异为21.7％（95％ CI，10.53-32.95;双侧p = 0.001）。阿司米尼布出现的三级及以上不良事件（AEs）（56.4％与68.4％）和引起治疗中断的AEs（7.7％与26.3％）比博舒替尼少。相对于博舒替尼，阿司米尼布患者的治疗持续时间更长且继续获益，支持阿司米尼布作为曾接受≥2种TKIs治疗的CML-CP患者的标准治疗。©2023.作者。

AlexanderMLeipold,Ru...

Th17.1 cell driven sarcoidosis-like inflammation after anti-BCMA CAR T cells in multiple myeloma.

伪进展和爆发现象是免疫肿瘤药物治疗后患者随访中的一种新的诊断挑战。我们提出了一个以Idecabtagen Vicleucel（Ide-cel）为例的肺爆发病例研究，该药物是针对BCMA的CAR T细胞疗法，并使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）鉴定了一个Th17.1驱动的自身免疫机制作为这种现象的生物学基础。通过整合不同肺部病理情况的数据集，我们揭示了CAR T后肺部病变和结节病之间的转录组相似性。此外，我们探索了一种非侵入性PET诊断方法，并表明与CXCR4结合的示踪剂可以在这种情况下补充FDG PET成像，区分免疫介导的变化和CAR T细胞治疗后的真正复发。总而言之，我们的研究强调了一个Th17.1驱动的CAR T后自身免疫现象，可能被误解为疾病复发，并且多PET示踪剂成像和scRNA-seq诊断方法可以帮助解决这一诊断难题。©2023.作者（们）。

LiberalisDebrajBoila...

KDM6 demethylases integrate DNA repair gene regulation and loss of KDM6A sensitizes human acute myeloid leukemia to PARP and BCL2 inhibition.

急性髓系白血病（AML）是一种异质性、具有侵袭性和预后极差的恶性肿瘤，目前有限的靶向治疗手段。表观遗传调节异常对AML病理发生起贡献。KDM6蛋白是组蛋白3甲基-27-去甲基酶，对AML扮演着环境依赖的作用。我们的研究表明KDM6启动子控制DNA损伤修复（DDR）基因表达对AML至关重要。在分子机制上，KDM6表达受基因毒性应激控制，KDM6A（UTX）和KDM6B（JMJD3）的不足会损害DDR转录激活并妨碍修复潜力。获得性KDM6A失活突变与化疗耐药有关，虽然一个显著的比例复发AML表达上调KDM6A。奥拉帕尼治疗可减少KDM6A突变AML患者来源的异种移植，强调使用多聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的合成致死作用。关键是，高表达KDM6A与维内托拉克斯的耐受性有关。KDM6A失活可增加线粒体活性，BCL2表达，并使AML细胞对维内托拉克斯更敏感。此外，BCL2A1与维内托拉克斯抗药性相关，KDM6A失活伴随BCL2A1下调。证实这些结果后，同时靶向PARP和BCL2比PARP或BCL2抑制剂单独治疗更优于诱导AML细胞凋亡，承载KDM6A区域突变的初级AML细胞甚至对该组合更敏感。因此，我们的研究阐述了一种基于亚型异质性的AML新型联合治疗的机制基础，并确定KDM6A是决定治疗效果的分子调节器。©2023作者，由施普林格自然出版集团有限公司独家许可。

JasminStraube,Theres...

Cre recombinase expression cooperates with homozygous FLT3 internal tandem duplication knockin mouse model to induce acute myeloid leukemia.

小鼠模型是重要的工具，可以复制遗传定义的AML亚型，并评估疾病进展过程中复合基因突变和克隆演化的潜力，对于难治性白血病如FLT3内串联复制（ITD）阳性AML尤其重要。虽然Cre重组酶的条件基因靶向是一种革命性的、强大的技术，但Cre表达的后果如缺乏保真性、毒性或离靶效应需要考虑。我们报道了一种FLT3-ITD诱导疾病的转基因小鼠模型，在这种模型中，Cre重组酶表达单独存在，并且在没有条件等位基因的情况下，导致了侵袭性白血病表型的出现。在这里，各种Cre重组酶的表达导致了FLT3ITD/ITD祖细胞的多克隆扩张、分化阻滞的诱导和Myc依赖性基因表达程序的激活。我们的报告旨在提醒科学界使用这种特定的小鼠模型存在潜在风险，并在研究小鼠癌症模型中探究协同致癌基因突变时Cre表达的意外效应。 ©2023. 作者。

ClementLarrue,SarahM...

Mitochondrial fusion is a therapeutic vulnerability of acute myeloid leukemia.

线粒体代谢最近被证明对急性髓细胞白血病（AML）具有关键依赖性。线粒体的形态受到动力蛋白GTP酶调节，这些蛋白驱动对称的融合和裂解力量，使生物能量在细胞环境中始终适应。在这里，我们展示了靶向线粒体融合是AML细胞的新弱点，从患者来源的异种移植（PDX）模型中进行了测试。线粒体融合的遗传缺失型号2（MFN2）或视神经萎缩1（OPA1）的基因表达削弱，或采用OPA1（MYLS22）的药物抗阻，可阻止线粒体融合，并显着具有抗白血病活性，而对体外和体内正常造血细胞影响有限。在机械上，抑制线粒体融合对线粒体呼吸和反应性氧化物产生造成了破坏，导致细胞在G0/G1转换处停滞。这些结果将线粒体融合的抑制作为AML的有前途的治疗方法进行提名。©2023.作者。

VijaySureshAkhade,Ti...

Control of focal adhesion kinase activation by RUNX1-regulated miRNAs in high-risk AML.

我们最近描述了一种16基因表达特征为急性髓性白血病（AML）患者改进风险分层所需的AML预后评分（APS）。一部分APS高风险AML患者显示出增加的焦点粘附激酶（FAK）水平，由蛋白酪氨酸激酶2（PTK2）基因编码，这与RUNX1突变相关。RUNX1突变细胞对PTK2抑制剂更敏感。由于我们无法检测到PTK2启动子中的RUNX1结合位点，我们假设RUNX1可能调节抑制PTK2的微(mi)RNA，这样RUNX1功能缺失的突变将导致miRNA表达减少和PTK2取消抑制。对301例AML病例的配对RNA-seq和miRNA-seq数据的检查揭示了两种miRNA，这些miRNA与RUNX1表达呈正相关，在其启动子中包含RUNX1结合位点，并预测其瞄准PTK2。我们展示了hsa-let7a-2-3p和hsa-miR-135a-5p启动子被RUNX1调节，而PTK2是这两种miRNA的直接靶标。即使没有RUNX1突变，hsa-let7a-2-3p和hsa-miR-135a-5p也可以调节PTK2表达，并且这两种miRNA的表达降低会使AML细胞对PTK2抑制剂更敏感。这些数据解释了RUNX1如何调节PTK2，并确定了用于靶向AML的PTK2抑制剂的潜在miRNA生物标志物。©2023年。作者在Springer Nature Limited的独家许可下发布。

JessieSKroonen,Ilona...

Inhibition of SUMOylation enhances DNA hypomethylating drug efficacy to reduce outgrowth of hematopoietic malignancies.

靶向恶性肿瘤的组合疗法旨在提高治疗效果并减少毒性。去甲基化药物5-Aza-2'-deoxycytidine（5-Aza-2'）通过困住DNMT1引起DNA蛋白交联，从而增强肿瘤抑制基因的转录并诱导复制错误。SUMO的翻译后修饰在DNA损伤应答中发挥重要作用，并且需要DNMT1的陷入分解。在这里，我们将SUMOylation抑制剂TAK981和DNA去甲基化剂5-Aza-2'-deoxycytidine结合起来，以改善MYC驱动的造血恶性肿瘤的治疗效果，因为MYC过表达的肿瘤对SUMOylation抑制敏感。我们研究了经典的MYC驱动的淋巴瘤伯基特淋巴瘤，以及有或没有MYC易位的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。SUMO抑制延长了DNMT1陷入DNA的时间，从而导致DNA损伤。在与TAK981和5-Aza-2'联合处理的细胞中观察到DNA损伤的增加。这两种药物在 vitro 中协同减少了B细胞淋巴瘤系列的细胞增殖，包括伯基特淋巴瘤和DLBCL。在 vivo 实验中，结合TAK981（25mg/kg）和5-Aza-2'（2.5mg/kg）在正位异种移植模型中显示了明显的伯基特淋巴瘤的生长抑制。我们的结果表明，根据分子机制的洞察力量身定制药物组合的潜力，以提高癌症治疗的效果。 © 2023年作者（们）。