肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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急性髓系白血病

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肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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眼部黑色素瘤

BIOCONJUGATE CHEMISTRY

LaureendeBever,Sorra...

Generation of DAR1 Antibody-Drug Conjugates for Ultrapotent Payloads Using Tailored GlycoConnect Technology.

BIOCONJUGATE CHEMISTRY

GlycoConnect技术可以轻易地适应不同的药物-抗体比（DARs），目前也正在评估包括ADCT-601（DAR2），MRG004a（DAR4）和XMT-1660（DAR6）在内的各种临床计划中。虽然抗体药物偶联物（ADC）通常具有DAR2-8，但已经明确，具有超强有效荷载（例如PBD二聚体和calicheamicin）的ADC只能以低剂量（<0.5 mg/kg）给患者使用，这可能会影响有效的生物分布，并且可能不足以达到肿瘤中目标受体的饱和。在这里，我们展示了GlycoConnect技术可以轻松扩展到DAR1 ADC，而无需重新设计抗体。我们证明了各种超强的细胞毒药物负载都适用于这种方法。在随后的实验中，HCC-1954肿瘤球体分别用标记有AlexaFluor647的DAR1或DAR2 PBD型ADC处理，以研究对肿瘤穿透的影响。与相等的有效荷载剂量相比，DAR1 ADC比DAR2 ADC显示出更显著的肿瘤球体穿透改善，凸显了具有超强有效荷载的ADC具有较低DAR的潜力。

ChristinaTJensen,Jos...

B-lineage acute lymphoblastic leukemia causes cell autonomous defects in long-term hematopoietic stem cell function.

GraceEgan,SarahKTasi...

Relapsed pediatric acute myeloid leukaemia: state-of-the-art in 2023.

尽管新诊断急性髓性白血病（AML）的儿童和青少年的预后在过去二十年中有了显著改善，但仍有超过三分之一的患者继续复发并经历亚优质的长期结果。考虑到患有复发性AML的患者数量很少，历史上国际协作存在物流障碍，包括试验资金和药物可用性不足，AML复发的管理在儿童肿瘤学合作组之间存在差异，几种挽救疗法被利用并且缺乏普遍定义的治疗反应指标。然而，随着国际AML社区利用共同的知识和资源来描述复发疾病的基因和免疫表型异质性、识别特定AML亚型中感兴趣的生物学靶点、开发新的精准医疗方法进行早期临床试验的合作，以及解决全球范围内药物的普遍获得问题，复发儿童AML治疗的现状正在迅速改变。本次综述全面总结了迄今为止在治疗复发AML的儿科患者方面取得的进展，并强调了在各种积极和新兴的临床研究中正在进行国际协作促进的现代、领先的治疗方法，这些方法是通过学术儿科肿瘤学家、实验室科学家、监管机构、制药合作伙伴、癌症研究赞助商和患者倡导者之间的国际合作实现的。

PabloGalindo-Navarro...

Venetoclax for treating refractory autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: report of two cases in Spain.

AyalewTefferi,Animes...

Momelotinib (JAK1/JAK2/ACVR1 inhibitor): mechanism of action, clinical trial reports, and therapeutic prospects beyond myelofibrosis.

Janus激酶2抑制剂（JAKi）现在已经成为治疗原发性和继发性骨髓纤维化（MF）的治疗工具之一。MF患者忍受着缩短的生存期和低劣的生活质量（QoL）。异基因干细胞移植目前是MF唯一的治疗方式，具有治愈疾病或延长生存期的潜力。相比之下，目前MF的药物治疗针对的是QoL，而不是改变疾病的自然历史。在骨髓增生性肿瘤（包括MF）中发现JAK2和其他JAK-STAT活化突变（即CALR和MPL），促进了几种JAKi的开发，这些JAKi不一定特异于致癌突变本身，而是证明在对抗JAK-STAT信号传导方面具有有效性，导致炎性细胞因子和骨髓增生受抑制。这种非特异性活动对宪法症状和脾肿大产生了临床有益的影响，并因此获得了三种小分子JAKi的FDA批准：鲁索利替尼，费德拉替尼和帕克替尼。第四种JAKi，莫莫利替尼，即将获得FDA批准，并已被证明在缓解MF的输血依赖性贫血方面提供了额外的益处。母亲利替尼对贫血的有益作用归因于ACVR1受体的抑制，最新信息表明帕克替尼也有类似的作用。ACRV1介导SMAD2/3信号传导，有助于hepcidin生产和铁限制性造血的上调。ACRV1的治疗靶向提高了与无效造血有关的其他髓系肿瘤的治疗前景，如具有环形侧红细胞或SF3B1突变的骨髓增生异常综合症（MDS），尤其是那些合并JAK2突变和血小板增多症的患者。

KathrineTIsaksen,Ren...

The Geriatric Prognostic Index: a clinical prediction model for survival of older diffuse large B-cell lymphoma patients treated with standard immunochemotherapy.

国际预后指数（IPI）是治疗利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者最广泛使用的临床预测模型，但在老年患者中可能不太理想。我们旨在通过检查老年评估和淋巴瘤相关参考参数来开发和外部验证一个临床预测模型，以预测接受R-CHOP治疗的老年DLBCL患者的疗效。通过挪威癌症登记处，鉴定了共365名R-CHOP治疗的DLBCL患者，年龄≥70岁的基于人口的训练组。外部测试组包括193名人口基础的队列。候选预测者的数据从癌症登记处和临床记录中检索获取。使用Cox回归模型进行2年总生存率（OS）的模型选择。起居能力（ADL）、Charlson合并症指数（CCI）、年龄、性别、白蛋白、分期、ECOG和LDH被确定为独立预测因子，并组合成一种老年预后指数（GPI）。GPI评估显示良好的区别（校正C指数为0.752），并且识别了低、中、高危人群，其生存率显著不同（2年总生存率为94％、65％、25％）。在外部验证中，连续和分组的GPI显示出良好的区别（C指数为0.727，0.710），并且GPI组有明显不同的生存率（2年总生存率为95％、65％、44％）。连续和分组的GPI均比IPI、R-IPI和NCCN-IPI具有更好的区别（C指数为0.621，0.583，0.670）。我们已经开发并外部验证了用于治疗老年DLBCL患者的RCHOP的GPI，其表现优于IPI、R-IPI和NCCN-IPI。网络计算器可在https://wide.shinyapps.io/GPIcalculator/上使用。

NaseemaGangat,RimalI...

Outcome of patients with acute myeloid leukemia following failure of frontline venetoclax plus hypomethylating agent therapy.

BlaineWRobinson,John...

KMT2A partner genes in infant acute lymphoblastic leukemia have prognostic significance and correlate with age, white blood cell count, sex, and central nervous system involvement: a Children's Oncology Group P9407 trial study.

MelissaThomas,JunanL...

PARP1 and POLD2 as prognostic biomarkers for multiple myeloma in autologous stem cell transplant.

多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的浆细胞恶性疾病，通常采用自体干细胞移植（ASCT）治疗。ASCT的临床反应与DNA修复效率有关。在这里，我们探讨了碱基切除DNA修复（BER）通路在MM对ASCT反应中的作用。在450个临床样本和6个疾病阶段中，BER通路中的基因表达水平在MM发展过程中被发现高度上调。在一个由559名接受ASCT治疗的MM患者组成的独立队列中，BER通路成员MPG和PARP3的表达与总生存期（OS）呈正相关，而PARP1、POLD1和POLD2的表达与OS呈负相关。在一个由356名接受ASCT治疗的MM患者组成的验证队列中，复制了PARP1和POLD2的发现。在从未接受ASCT的MM患者（n=319）中，PARP1和POLD2与OS无关，表明这些基因的预后效应可能取决于治疗。在MM的临床前模型中，当聚合酶（PARP）抑制剂（奥拉帕尼、塔拉索帕尼）与甲氨蝶呤联合使用时，观察到抗肿瘤活性的协同作用。PARP1和POLD2表达的负面预后效应以及PARP抑制对甲氨蝶呤敏感的明显作用可能表明这条通路是ASCT MM患者中的潜在生物标志物。更进一步了解BER通路在MM中的作用对于改善与ASCT相关的治疗策略至关重要。

HaoGuo,JinXu,PeiqiXi...

RNA helicase DHX15 exemplifies a unique dependency in acute leukemia.

RNA结合蛋白（RBPs）已成为必不可少的调节基因表达和调控多种癌症特性的调节因子。T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性的血液恶性肿瘤，来源于正常的T细胞的分化，在胸腺内经历一系列离散的分化步骤。然而，RBPs在T细胞恶性转化过程中的重要性仍然不清楚。系统评估RBPs后，发现RNA解旋酶DHX15是T-ALL的依赖因子，它促进剪接体的解离和大环内含子的释放。在多个小鼠T-ALL模型中的功能分析表明DHX15对肿瘤细胞的生存和白血病发生至关重要。此外，单细胞转录组学揭示，T细胞前体细胞中DHX15的降解阻碍了CD4-CD8-（DN）转变为CD4+CD8+（DP）期间的爆发性增殖。在机械上，DHX15的废除扰乱了RNA剪接，导致SLC7A6和SLC38A5转录本的内含子滞留而降低谷氨酰胺的摄入和mTORC1活性。我们进一步提出了一个DHX15标记调节剂ciclopirox，并展示了杰出的抗T-ALL疗效。总之，我们在这里强调了DHX15对白血病发生的功能贡献，通过调节已知的致癌途径。这些发现还表明，通过靶向剪接体的解离，剪接扰动可能实现可观的抗肿瘤疗效，提出了一种有前途的治疗方法。