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International Journal of Biological Sciences
2023
ShuyeLin,HongyunRuan...
Acquired resistance to EGFR-TKIs in NSCLC mediates epigenetic downregulation of MUC17 by facilitating NF-κB activity via UHRF1/DNMT1 complex.
International Journal of Biological Sciences
使用表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗能够给EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来显著的益处。然而，大部分患者在治疗后最终会产生获得性耐药性。本研究调查了粘液糖蛋白17(MUC17)对EGFR-TKIs获得性耐药细胞的表观遗传效应。我们发现，GR/OR(吉非替尼/奥西替尼耐药)细胞在全基因组DNA高甲基化中起到了主要作用，主要是与多种致癌通路相关的5'UTR，其中GR/OR细胞通过剂量和时间依赖性的下调MUC17表达来发挥促癌作用。吉非替尼/奥西替尼获得性耐药通过促进DNMT1/UHRF1复合体依赖的启动子甲基化降调MUC17，从而激活NF-κB活性。MUC17通过促进MZF1表达增加IκB-α的产生并抑制NF-κB活性。体内结果也显示，DNMT1抑制剂(5-Aza)与吉非替尼/奥西替尼联合使用可恢复OR/GR细胞的敏感性。吉非替尼/奥西替尼的获得性耐药性促进了UHRF1/DNMT1复合物抑制MUC17的表达。GR/OR细胞中的MUC17可能作为一种表观遗传传感器，用于监测对EGFR-TKIs的耐受性。 ©作者。
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International Journal of Biological Sciences
2023
YanLin,FengkangLin,Z...
The FGFR1 Signaling Pathway Upregulates the Oncogenic Transcription Factor FOXQ1 to Promote Breast Cancer Cell Growth.
International Journal of Biological Sciences
FGFR1是一种受体酪氨酸激酶，在某些乳腺癌（BCs）中出现失调，预后不良。尽管FGFR1激活的磷酸化级联已被绘制，但FGFR1在BC中调节的关键基因仍不清楚。FOXQ1是一个致癌转录因子。虽然我们发现FGFR1的激活能够强烈上调 FOXQ1 mRNA，但是FGFR1如何调节 FOXQ1基因表达及其是否对FGFR1刺激的细胞增殖至关重要仍不得而知。在此，我们证实，在BC细胞中激活FGFR1能够强烈上调FOXQ1 mRNA和蛋白质表达。敲除FOXQ1阻断了FGFR1信号刺激的乳腺癌细胞增殖、集落形成和异种移植肿瘤生长。抑制MEK或ERK1/2活性，或敲除ERK2但不是ERK1抑制了FGFR1信号促进的 FOXQ1基因表达。在ERK1敲除细胞中抑制ERK2阻断了由FGFR1促进的细胞生长，而在ERK2敲除细胞中过度表达FOXQ1则可以挽救FGFR1信号促进的细胞生长。就机制而言，由FGFR1-MEK-ERK2途径上调的早期应答转录因子c-FOS结合到FOXQ1启动子上以介导FGFR1信号促进的FOXQ1表达。这些结果表明FGFR1-ERK2-c-FOS-FOXQ1调控轴在FGFR1信号促进的BC生长中起着重要作用。靶向ERK2和FOXQ1可以阻断由失调的FGFR1信号引起的BC生长。©作者。
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International Journal of Biological Sciences
2023
DiHuang,DanZhao,Ming...
Crosstalk between PML and p53 in response to TGF-β1: A new mechanism of cardiac fibroblast activation.
International Journal of Biological Sciences
心脏纤维化是多种心脏疾病中常见的病理性心脏重塑，其特征是心脏成纤维细胞的激活。我们以前的研究发现，前髓样白血病蛋白（PML）相关的SUMO过程是心肌肥大和心力衰竭的一个新调节因子。本研究旨在探讨PML在心脏成纤维细胞的激活中的作用。我们发现，在转化生长因子-β1（TGF-β1）处理过的纤维化心脏组织和活化的心脏成纤维细胞中，PML显著上调。增强和减弱功能实验表明，在TGF-β1处理后，PML影响心脏成纤维细胞的激活。进一步的研究表明，p53作为PML的转录调节因子，并参与了TGF-β1诱导的PML表达增加和PML核小体（PML-NBs）形成。p53的基因沉默或药物抑制对心脏成纤维细胞的激活产生了抑制作用。我们进一步发现，在心脏成纤维细胞中，PML也可以通过抑制其泛素介导的蛋白酶体降解来稳定p53。总之，本研究表明，PML 与 p53的交叉对话调节心脏成纤维细胞的激活，为治疗心脏纤维化提供了一种新的策略。©作者。
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International Journal of Biological Sciences
2023
AmandaCano,MirenEttc...
Extracellular vesicles, the emerging mirrors of brain physiopathology.
International Journal of Biological Sciences
外泌体被各种细胞分泌，其主要功能包括细胞间通讯、免疫反应、人体生殖和突触可塑性。它们分子集装箱反映了其细胞来源正在经历的生理过程。因此，许多研究表明，外泌体可能是许多疾病的有前途的生物标志物工具，主要是由于它们的生物相关性和易于接近的广泛的体液。此外，由于它们的生物组成使它们可以双向穿过血脑屏障，越来越多的证据指出外泌体作为大脑疾病过程的新兴镜像。在这方面，本综述探讨了外泌体的生物发生和生物功能，它们在不同生理和病理过程中的作用，它们在临床实践中的潜力，以及关于外泌体在主要人类脑疾病（如阿尔茨海默氏病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）或脑肿瘤等）中作用的最新研究。©作者。
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International Journal of Biological Sciences
2023
YinWang,FangLiu,Jian...
G protein inhibitory α subunit 2 is a molecular oncotarget of human glioma.
International Journal of Biological Sciences
鉴定新的治疗人脑胶质瘤的目标是极其重要的。在这里，我们测试了蛋白质抑制性Gα亚基2（Gαi2）在胶质瘤中的表达、潜在功能和基础机制。生物信息学分析发现，Gαi2表达在人脑胶质瘤中显著升高，与患者存活率差、肿瘤等级较高和野生型IDH状态相关。此外，在局部胶质瘤组织和不同的胶质瘤细胞中，Gαi2的表达也明显增加。在原代和永生化（A172）胶质瘤细胞中，Gαi2 shRNA或敲除（通过Cas9-sgRNA）有效抑制了细胞的生存能力、增殖和移动，并诱导了细胞凋亡。利用慢病毒载体进行异位Gαi2过表达进一步促进了胶质瘤细胞的恶性行为。在原代胶质瘤细胞中，Gαi2的表达水平下降，p65磷酸化、NFκB活性和NFκB通路基因的表达也随之降低，但在Gαi2过表达后却有所增加。在胶质瘤组织和不同的胶质瘤细胞中，Gαi2启动子和特异性蛋白1（Sp1）转录因子之间的结合也增加了。在原代胶质瘤细胞中，Sp1的沉默、敲除或抑制显著降低了Gαi2的表达。体内实验证明，通过AAV肿瘤内注射Gαi2 shRNA可阻碍裸鼠皮下胶质瘤异种移植的生长。此外，Gαi2敲除抑制了裸鼠颅内胶质瘤异种移植。在Gαi2敲除的皮下和颅内胶质瘤异种移植中观察到Gαi2下调、NFκB抑制和凋亡诱导的现象。总之，过度表达的Gαi2通过促进NFκB级联激活可能对胶质瘤细胞的生长起重要作用。 ©作者。
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International Journal of Biological Sciences
2023
JuanChen,ChenJiang,L...
Erratum: CHL1 suppresses tumor growth and metastasis in nasopharyngeal carcinoma by repressing PI3K/AKT signaling pathway via interaction with Integrin β1 and Merlin: Erratum.
International Journal of Biological Sciences
这纠正了文章DOI: 10.7150/ijbs.34785.。©作者。
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International Journal of Biological Sciences
2023
ShuangZheng,JiamingS...
Galectin-9 blockade synergizes with ATM inhibition to induce potent anti-tumor immunity.
International Journal of Biological Sciences
尽管目前针对PD-1 / PD-L1免疫检查点以重新激活疲惫的T细胞的癌症免疫疗法已经取得了令人印象深刻的临床结果，但仅有少部分患者对其产生反应。因此，需要确定新的治疗靶点，以进一步释放T细胞的抗肿瘤潜力并使更多患者受益。花生四糖凝集素-9（Gal-9）最初被识别为导致T细胞死亡的TIM-3配体，在肿瘤微环境（TME）中充当免疫抑制调节器，但其作为治疗靶点的潜力仍然很少为人所知。在这里，我们展示了通过抗体中和Gal-9，并与DNA损伤反应（DDR）必需的激酶Ataxia telangiectasia mutated（ATM）的抑制结合使用，是一种有前途的癌症免疫疗法方式。在同基因小鼠模型中，肿瘤中ATM的基因缺失显著增强了抗Gal-9治疗的效果。在机械上，ATM抑制通过cGAS-STING干扰素β（IFNβ）固有免疫途径，大大提高了多种人和鼠肿瘤细胞中Gal-9的表达和分泌。将Gal-9抑制与目前在临床试验中评估的选择性ATM抑制剂AZD1390结合使用，在多个同基因小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并延长其寿命，包括对PD-1 / PD-L1阻滞没有反应的免疫原性差的LLC肺癌，同时伴随着T细胞浸润的增加。这些结果揭示了通过STING / IFNβ信号诱导的Gal-9是介导肿瘤免疫逃逸的重要机制，可用于癌症免疫疗法，并揭示了基于抗Gal-9的新型组合策略，可用于广泛的恶性肿瘤治疗，包括那些对PD-1 / PD-L1阻滞剂具有抵抗力的肿瘤。©作者（S）。
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International Journal of Biological Sciences
2023
YilinYu,JieYu,Shengf...
Novel insight into metabolic reprogrammming in cancer radioresistance: A promising therapeutic target in radiotherapy.
International Journal of Biological Sciences
目前，癌症治疗主要包括外科手术，放疗，化疗，免疫疗法和分子靶向疗法，其中放疗是主要治疗手段之一。然而，放射疗法耐受性的发生很大程度上限制了其治疗效果。代谢重编程是癌症进展和治疗抵抗的一个重要标志。在放疗中，DNA断裂是细胞受损伤的主要机制，而癌细胞则易于增加葡萄糖、谷氨酰胺、丝氨酸、精氨酸、脂肪酸等代谢通量，从而为DNA损伤修复提供充足的底物和能量。因此，研究代谢重编程和癌症放疗耐受性之间的关联，可能为提高肿瘤治疗的疗效提供新思路。本综述主要关注代谢改变，包括葡萄糖、氨基酸、脂类、核苷酸和其他离子代谢在放射耐受性中的作用，并提出可能的治疗靶点，以提高癌症放疗的疗效。©作者（们）。
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International Journal of Biological Sciences
2023
An-ChenChang,Liang-W...
The ADAM9/WISP-1 axis cooperates with osteoblasts to stimulate primary prostate tumor growth and metastasis.
International Journal of Biological Sciences
背景：转移性前列腺癌（PCa）预测预后差，存活机会也较低。骨母细胞（OBs）负责骨的合成和矿化，但前列腺腺体中的PCa是否与骨中的OBs合作促进PCa恶性转化仍不清楚。我们旨在阐明初级PCa细胞如何与远端OBs合作并促进导致转移性PCa的恶性循环。 方法：通过Western blot测量N-钙黏蛋白（N-cadherin）、E-钙黏蛋白（E-cadherin）和Twist蛋白表达。通过免疫荧光（IF）检测Twist转位到细胞核中。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测人血清样品中的蛋白质水平。通过人细胞因子阵列检测候选蛋白质表达水平。通过原位移植前列腺癌模型和转移性前列腺癌模型分析前列腺肿瘤的生长和转移。免疫组织化学（IHC）染色用于观察ADAM金属蛋白酶结构域9（ADAM9）和WNT1诱导信号通路蛋白1（WISP-1）在组织中的表达。 结果：我们的体内外分析现已发现，表达ADAM9蛋白的初级PCa促使OBs转化为与PCa相关的骨母细胞（PCa-OBs），在骨微环境中诱导WISP-1分泌。骨中WISP-1的上调为前列腺提供了反馈，并通过上皮间质转化（EMT）活性促进了PCa细胞的侵袭性。在患有PCa的患者血清中检测到高水平的WISP-1表达。ADAM9水平在PCa患者的肿瘤组织中被过度表达；ADAM9阻断中断了OB诱导的WISP-1释放，并在原位移植PCa鼠模型中抑制了原发肿瘤的生长和远端转移。 结论：我们的研究表明，ADAM9/WISP-1轴有助于转移性PCa的进展。因此，针对ADAM9/WISP-1轴可能有助于预防PCa细胞的恶性表型。©作者。
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International Journal of Biological Sciences
2023
ChongQiu,YanyanWu,Qi...
Advanced strategies for nucleic acids and small-molecular drugs in combined anticancer therapy.
International Journal of Biological Sciences
癌症一直被认为是基因突变的复杂恶性后果，控制细胞增殖、分化和稳态平衡，使肿瘤治疗极具挑战性。到目前为止，各种载体分子，包括核酸药物（pDNA、miRNA和siRNA）、治疗药物（阿霉素、紫杉醇、多柔比星和吉非替尼）和成像剂（放射性同位素、荧光染料和磁共振对比剂）被视为潜在的临床应用药物。然而，由于肿瘤异质性和多重药物耐受性，单一治疗药物可能无法产生满意的临床效果，基于纳米技术的联合治疗正成为增强抗癌效果的先进重要模式。本综述汇集了目前先进的发展方向，旨在利用基于纳米医学的联合递送小分子药物和核酸进行抗癌治疗。此外，具体介绍了其优势和克服临床挑战的障碍。最后，展示了以其合理方向的未来展望，结合药物和核酸进行综合治疗的肿瘤。 ©作者。
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