心血管疾病和癌症是全球两大死因之一。虽然这两种疾病的治疗效果有所提高，但癌症治疗的成功往往伴随着心血管事件等极具冲击力的不良事件。高血压被证实既是癌症治疗副作用，也是癌症治疗心脏毒性的危险因素。其中一些动态因素与高血压作为心血管风险因素的角色保持一致，不但会导致心力衰竭，还会引起冠心病、脑血管疾病和肾脏疾病的发展，并与整体死亡率和病死率升高有关。其他方面，例如烷化剂所增加的急性和长期心脏毒性风险的分子机制及各种癌症治疗所致血压升高的问题仍有待阐明。本文回顾了最新的临床数据，涉及新型抗癌治疗谱系中高血压的风险以及已知或假设的病理生理机制。此外，我们还审查了不常见于高血压药物的烷化剂等药物对心脏毒性风险的急性和长期影响。本文最后概述了一些管理策略，包括药物和生活方式干预以及关注癌症患者和幸存者早期发现和治疗高血压的护理模式，旨在提高心血管和癌症治疗的整体效果。

醛固酮产生腺瘤是一种良性肾上腺肿瘤，具有自主产生醛固酮的能力，这会导致高血压和过度心血管风险。蛋白磷酸化调节肾上腺皮质细胞中的醛固酮分泌，但在醛固酮产生腺瘤中信号网络的重构仍不清楚。我们用四维无标签技术对15例醛固酮产生腺瘤和10例非功能性肾上腺皮质肿瘤（NFAT）进行了综合蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析。我们进一步在扩大的醛固酮产生腺瘤样本、小鼠和肾上腺皮质细胞系中验证了我们的主要发现。 醛固酮产生腺瘤和NFAT蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析量化了6500种蛋白质和9797种磷酸肽。我们突出了差异表达和磷酸化的蛋白质，它们调节了醛固酮的合成和分泌。由于胞内钙是醛固酮合成的中心信号，我们的综合钙信号网络表明，Wolframin在控制胞内钙流和醛固酮合酶（CYP11B2）激活中起到重要作用（Wolframin在APA和NFAT中比例为6.411，P <0.001）。在97例醛固酮产生腺瘤的验证中，Wolframin表达水平较高的患者在卡普托普利挑战试验后血浆醛固酮浓度和收缩压均较高。体外实验表明，Wolframin过表达可增强醛固酮的分泌，而敲低Wolframin会抑制钾或血管紧张素II刺激下的醛固酮分泌。进一步的体内和体外数据证明了Wolframin-钙轴对CYP11B2表达和醛固酮的产生具有重要调节作用。Wolframin是醛固酮增多症的调节蛋白。REM构象钙离子的转运和线粒体功能参与了Wolframin相关的醛固酮分泌。

儿童腹泻疾病不仅限于炎症性肠病。出生后可能发生持续且严重的腹泻，并伴有明显的发病率和死亡率。这些疾病不仅会影响胃肠道，而且常常伴有外肠道表现、免疫缺陷和内分泌失调。基因组分析推动了我们对这些病症的理解，并揭示了精准治疗选择，如潜在的治愈性造血干细胞移植。尽管发现了许多新突变，但通常缺乏明显的基因型 - 表型相关性。基因突变的功能影响可以在模型系统中进行研究，例如源于患者的器官样细胞团。这使我们能够更进一步地描述这些疾病并推进我们对肠粘膜病理生理学的认识。在本综述中，我们将提供关于早发腹泻疾病相关基因的最新概述，特别关注与蛋白失血性肠病相关的最近描述的基因缺陷。© 2023年。作者（们）。

Constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD)是一种侵袭性和高度穿透的癌症易感倾向综合症。由于其表现形态多变，且与神经纤维瘤症有重叠现象，因此在资源有限的国家，及时诊断仍然具有挑战性。由于现有的检测方法难以实施或解释，或两者皆难，因此我们使用一种新型且相对廉价的功能基因组测定法（LOGIC），该方法最近报道在诊断CMMRD方面具有高度的敏感性和特异性。本研究报道了9名患有癌症且被怀疑患有CMMRD的患者的临床和分子特征，并强调了变异解释和免疫组化分析方面的挑战，这导致在其中6名患者中的遗传学结果存在不确定性。使用LOGIC，我们成功地确认了7名患者的CMMRD诊断，并可能排除了另外2名患者，解决了模糊的结果解释。LOGIC还允许对无症状兄弟姐妹进行预测性测试，以实现早期诊断和监测措施的实施。本研究强调了CMMRD目前的诊断标准的多样化表现和实际限制，以及国际合作在实施强大且低成本的功能测定法方面的重要性。 © 2023 作者，专属许可Springer-Verlag GmbH Germany的一部分，属于Springer Nature。

近几十年来，儿童癌症的治愈率提高导致人们日益关注癌症治疗的长期并发症，如不育。儿童癌症幸存者经常面临化疗暴露的迟发性睾丸功能受损问题，没有成熟的方式能够预防睾丸受损和随之而来的不育。但虽然文环素被认为与生殖毒性潜力较低有关，但最近的小鼠前期研究表明，其会导致睾丸形态变化和严重的生育能力受损。本系统综述旨在评估含有文环素的治疗方案对人类前期睾丸的影响，涉及到成年后的睾丸功能和生育力。在符合 PRISMA 指南的情况下进行文献的系统搜索，并在 PROSPERO 中注册此项研究。在 PubMed 和 Scopus 中搜索 1900 年 1 月 1 日至 2021 年 3 月 5 日英文出版的文章，包括“化疗”、“文环素”、“前期”、“睾丸”、“精子生成”和相关术语。筛选摘要和全文文章，并根据纳入标准（治疗时年龄 ≤12 岁，暴露于含有文环素的方案中，并进行长期生育结局评估）进行选择。通过参考文献进行其他文章的识别。使用 ROBINS-I 工具评估包括混淆、参与者选择、干预分类、缺少数据、结果测量和报告结果选择在内的纳入研究的偏倚评估。最初的搜索结果共识别了 288 篇文章，其中 24 篇（8％，n=7134）符合所有纳入标准。对于 9/24（38％）研究，包括对照组；但仅有 4/24（17％）的研究提供了基于文环素类药物的相对生殖毒性的子分析。主要结果指标为生育力和父母状态；精液分析（世界卫生组织标准）；以及激素功能和睾丸体积。对于执行文环素子分析的研究，在潜在的子研究中没有任何负面关联，包括最大的（n=6224;风险比率=0.56）对照研究。对于精液分析，在一项研究中，丝裂霉素类（包括文环素）与健康对照组没有明显差异。对于激素分析，单项研究发现施用文环素不会对精子生成产生显著影响，但这并不会导致睾丸储备的下降；然而，大多数研究都是基于接受文环素含量化疗的少数患者。偏倚分析表明，在包含文环素含量子研究的研究组中，其偏倚风险较低，与其他组相比有着较好的预测性。与小鼠研究的最近发现相反，有限的临床研究数据并未表明文环素对前期暴露后产生其性腺毒性，但考虑到文环素子分析的数据较少，需要进行更多针对人类睾丸组织的实验研究。此类研究的结果可以更好地告知儿童癌症患者关于其未来生育能力和治疗前孕育保存的资格。© The Author(s) 2022. Published by Oxford University Press on behalf of European Society of Human Reproduction and Embryology.

越来越多携带乳腺癌（BRCA）1或2致病变异（PV）的人被发现具有遗传性乳腺和卵巢癌易感性。在这些女性中，关于避孕对癌症风险的影响的数据仍不清楚，不同的指南提供了不同的建议。我们旨在优化对BRCA1/2-PV携带者的避孕咨询。因此，我们进行了系统综述和荟萃分析。我们研究了使用任何形式的避孕措施与非使用者相比，BRCA1/2-PV携带者患乳腺癌或卵巢癌的风险比率。其次，我们分析了避孕使用的持续时间和自最后使用以来的时间对BRCA1/2-PV携带者的乳腺癌和卵巢癌风险的影响。此外，我们提供了有关适用于BRCA1/2-PV携带者的避孕用药的所有相关国际指南的概述。在Medline数据库和Cochrane图书馆中进行系统搜索，识别了截至2021年6月关于BRCA1/2-PV携带者的乳腺癌和/或卵巢癌风险如何受避孕措施影响的研究。搜索包括与BRCA和避孕措施（任何种类）相关的医学主题词、关键词和近义词。遵循PRISMA指南，进行非随机干预研究的偏倚风险和建议分级，评估和发展等方面进行评估。随机效应荟萃分析用于分别估计乳腺癌和卵巢癌风险的汇总效应。进行BRCA1与BRCA2和各种避孕方法的子组分析。口服避孕药（OCP）对乳腺癌风险的分析结果取决于结果测量。包括7525名女性的七项研究的荟萃分析结果为危险比（HR）为1.55（95% CI：1.36-1.76），包括9106名女性的四项研究的结果为几率比（OR）为1.06（95% CI：0.90-1.25），异质性（I2）分别为0％和52％。与从未使用过OCP的人相比，使用过OCP的人，在最后使用OCP后10年仍然患乳腺癌的风险仍然增加。相反，使用OCP的人卵巢癌风险降低：基于包括10,981名女性的两项研究的HR为0.62（95% CI：0.52-0.74）（I2：0％），基于包括10,390名女性的八项研究的OR为0.49（95% CI：0.38-0.63）（I2：64％）。在停止使用后，保护效果消失了。输卵管结扎也可以预防卵巢癌：包括3319名女性的一项研究（I2：0％）：HR：0.44（95% CI：0.26-0.74），包括7691名女性的三项研究（I2：44％）：OR：0.74（95% CI：0.53-1.03）。其他避孕药物的数据不可用。BRCA1和BRCA2-PV携带者之间没有观察到差异。证据的质量要么低要么非常低。OCP可能增加乳腺癌的风险，而子宫内节育器和输卵管结扎可能降低BRCA1/2-PV携带者的卵巢癌风险。BRCA1/2-PV携带者的咨询应个性化；应平衡遗传和非遗传因素（如先前风险降低手术、先前乳腺癌和年龄）和患者的偏好（可逆性、使用便利性、可靠性和对月经周期的影响）。为了进一步优化高风险妇女的咨询，未来的研究重点应放在其他（常用的）避孕方法和该特定人群的癌症风险以及随着时间推移的可能成分变化的潜在影响上。©作者（们）2022年。由牛津大学出版社代表欧洲人类生殖和胚胎学学会出版。

孕妇年龄的增长和与年龄相关的生育能力衰退是现代生殖医学面临的全球挑战。在这方面，临床医生和研究人员特别关注卵巢衰老和激素不足。然而，子宫衰老往往被忽略，大多数生殖医生普遍认为子宫组织的功能随年龄无明显下降。因此目前，现有的解决年龄相关着床率下降的技术主要基于激素补充和卵子捐赠。解决子宫衰老问题可能会导致这些方法的调整。随着衰老信息学的发展，对子宫衰老和减缓其速度的可能性的关注逐渐增加。该理论指出，基因组不稳定性和表观遗传环境的侵蚀是导致大多数细胞和组织功能随年龄下降的重要原因。通过测量表观遗传时钟的滴答声，可以评估这个环境的平滑和组织功能的下降。在本文中，我们探讨了使用这种优雅方法，子宫是否会出现年龄相关的变化。我们分析了内膜中表观时钟的现有数据，强调了提高环境中钟的准确性的方法，推测出可能预测由表观时钟速度改变引起的内膜病变进展的方法，并讨论了减缓这些时钟滴答声的可能性。通过对Medline、PubMed和Google Scholar的搜索，确定了本综述的数据。选择了使用搜索术语“衰老”、“孕妇年龄”、“女性生殖”、“子宫”、“内膜”、“着床”、“蜕化”、“表观遗传时钟”、“生物年龄”、“DNA甲基化”、“生育能力”和“不孕不育”相关文章的参考文献。包括1985年至2022年间发表的95篇英文文章，其中6篇文章描述了使用表观遗传时钟评估子宫内膜的衰老情况。应用Horvath和DNAm PhenoAge表观遗传时钟证明，在内膜中与年龄的时间差异相关性较差。提出了几种方法来增强表观遗传时钟对内膜预测能力。第一种方法是增加训练数据集中的样本数量，如Zang表观遗传钟，或使用更复杂的钟建立算法，如AltumAge表观遗传钟。第二种方法是根据内膜的动态性调整时钟。使用任一方法都显示，在内膜中与年龄的时间差异有很强的相关性，为证明该组织衰老的功能性下降提供了可靠的证据。此外，通过表观遗传时钟估计的年龄加速或减速可能是预测或深入了解各种内膜病理学起源的有希望的工具，包括反复着床失败、癌症和子宫内膜异位症等。最后，有几种减缓或甚至逆转表观遗传时钟的策略，可应用于降低年龄相关子宫损伤的风险。应该考虑到子宫因素，以纠正女性生育能力随着年龄的下降。表观遗传时钟可以用来深入了解各种内膜疾病，提供方法和策略。 © 作者2022年。由牛津大学出版社代表欧洲人类生殖和胚胎学会发表。保留所有权利。请发送邮件至journals.permissions@oup.com索取使用许可。

随着年轻和青少年霍奇金淋巴瘤（HL）幸存者数量的增加，人们对抗癌治疗的（长期）不良影响的认识正在增加。由于对生活质量的影响，受损生殖能力的风险值得极大关注。目前没有关于儿童 HL 治疗后生育能力的综述。本文旨在综述现有文献，总结男女儿童，青少年和年轻成人 HL 幸存者生殖功能的不同方面。在女性方面，评估了抗Müllerian激素（AMH）、卵泡数量、早发卵巢功能不全（POI）、急性卵巢功能衰竭、月经周期、FSH 和妊娠 /分娩。在男性方面，包括精液分析、血清FSH、抑素B、LH、睾酮以及妊娠 / 分娩报告。研究之间存在显著的异质性和缺乏对照组；因此，无法进行 Meta 分析。结果以描述方式呈现，对研究的质量没有进行单独评估。筛选后，包括了 75篇报道儿童或青少年HL 幸存者生殖标志物的文章。41篇论文报道了 5057 名女性 HL 幸存者。POI 的发生率为 6-34%（中位数为 9%；七项研究）。经常出现卵巢储备能力减弱或卵巢功能受损的症状（低 AMH 55-59%；中位数57%；两项研究，高 FSH 17-100%；中位数53%；七项研究）。大多数幸存者月经周期规律。51项研究评估了1903名男性HL幸存者的生育能力。治疗后无精子症高度普遍（33-100%；中位数75%；29项研究）。长期随访数据有限，但有治疗后最多 12年精液恢复的报告。FSH水平经常升高，抑素 B 降低（高 FSH 0-100% ；中位数51.5%；26项研究，低抑素B 19-50%；中位数45%；三项研究）。LH和睾酮水平受影响较少（高 LH 0-57%；中位数17%；21项研究和低睾酮 0-43%；中位数6%；15项研究）。在两性中，受损的生育能力与累积化疗药物和盆腔放射治疗的剂量有关。治疗前存在异常标志物表示疾病本身也可能对生殖功能产生负面影响（女性：AMH < p10 9%；一项研究和男性：无精子症 0-50%；中位数10%；六项研究）。关于幸存期间获得妊娠的机会的报告是令人放心的，尽管这些研究存在局限性，其结果仍然难以评估。最终，卵巢储备减少并不排除活着的机会，有异常标志物的男性仍然可能怀孕。该综述证实了HL治疗对生殖功能的负面影响，因此应向年轻的HL幸存者提供与未来生殖生活相关的咨询，应考虑保护生育能力。目前的证据水平不充分，需要进行更多关于HL和（目前的）治疗方案对生殖功能影响的试验。在本综述中，我们提出了可评估的生殖标志物和（重复）测量的时间建议。© 作者（们）2023年。由牛津大学出版社代表欧洲人类生殖和胚胎学协会出版。

Abnormal uterine bleeding（AUB）对生活质量的影响显著，具有重要的社会经济影响。治疗选择经常基于试错，不能针对疾病的发病机制。了解疾病的病理生理学是开发新的治疗选择的必要条件。如果没有发现AUB的潜在病因（例如肌瘤，腺肌症，息肉），则子宫内膜相关AUB（AUB-E）通常由原发性子宫内膜障碍引起。当AUB是由已开具的（外源性）荷尔蒙引起时，被归类为医源性AUB（AUB-I）。考虑到血管调节和功能，AUB-E和AUB-I都可能由子宫内膜中血管新生和血管成熟过程中的改变引起异常血管化。我们旨在调查血管新生和成熟在患有AUB的患者中的基本作用，并假设异常子宫内膜血管新生通过不同的机制对AUB-E和AUB-I的发病有重要作用。我们在Cochrane Library、Embase、PubMed和Web of Science等数据库中进行了系统文献查找，检索术语包括血管生成和异常子宫出血，查找截至2021年9月的文献。包括的研究报告了AUB-E或AUB-I的前绝经期妇女子宫内膜的血管生成。排除了病例报告、信函、评论、社论文章和分类为肌层性、肿瘤性或感染性原因的AUB的研究。采用Cochrane工具和Newcastle-Ottawa量表进行风险偏倚评估。共包括2158篇文章中的35篇。患有AUB-E的患者中，血管内皮生长因子A及其受体（1和2），以及血管生成素-1：血管生成素-2比率和Tie-1显著增加。几项研究报告患有AUB-E患者中其他促血管生成和抗血管生成因子的差异表达，表明异常血管成熟和血管的不完整性。总体而言，AUB-E和对照组中的子宫内膜微血管密度（MVD）相当。有趣的是，与对照组相比，AUB-I患者表现出更高的MVD和更高的促血管生成因子表达，特别是在短期荷尔蒙暴露后。这种效应会逐渐消失，在长期暴露后观察到对血管成熟的改变。AUB-E和AUB-I很可能与异常子宫内膜血管新生和血管成熟有关。本文综述支持现有证据表明增加的促血管生成因子和减少的抗血管生成因子引起的血管成熟不良，导致更脆弱和易渗透的血管。这与我们的假设相符，这些机制似乎在AUB-E和AUB-I的病理生理学中起着重要作用。探索这些患者血管生成中的变化可能提供AUB的治疗靶点。©作者（们）2023年。欧洲人类生殖和胚胎学会已经代表牛津大学出版社出版。

正在评估一种Coxsackievirus A21 (CVA21) 的原型菌株，作为一个溶瘤病毒免疫疗法。CVA21 优先裂解那些表达细胞间黏附分子 1 的细胞，其中包括某些类型的肿瘤细胞。CVA21 具有由 60 个蛋白亚单位组成的二十面体外壳结构，包裹着一个具有 30nm 粒径尺寸的病毒 RNA 基因组。快速且强大的分析方法，能够量化 CVA21 的总病毒、空病毒和满病毒粒子，是支持过程开发、满足监管要求和验证制造过程的重要保证。在本研究中，我们利用自行生产的抗体，演示了所有四种 CVA21 外壳蛋白 VP1、VP2、VP3 和 VP4，以及VP0，这是空粒子的替代物的检测方法。利用这些抗体，开发了一种自动化和定量的毛细管电泳西方印迹（Simple Western）试验，通过 VP1 量化 CVA21 总颗粒，通过 VP0 量化空颗粒、通过 VP0 和 VP4 量化空颗粒到满颗粒的相对比例、以及通过 VP0 和 VP1 量化空颗粒到总颗粒的绝对比例。最后，这种 Simple Western 方法被用作支持 CVA21 细胞培养和纯化过程的优化，作为一个高通量的分析工具，以快速制定过程决策。