雌激素受体α(ERα)是一个配体依赖的主要转录调节因子和乳腺癌病理的关键驱动因素。小分子激素和竞争性拮抗剂偏爱独特的ERα构象组合，在乳腺癌和其他激素反应性组织中引发特定的配体特异性转录程序。通过影响不同的配体结合区域结构特征，非传统配体支架可以重定向ERα基因组结合模式，参与新的治疗转录程序。为了改善我们对这些ERα结构-转录关系的理解，我们开发了一系列基于抗雌激素elacestrant和lasofoxifene的化学非常规拮抗剂。高分辨率的x射线共晶结构显示这些分子影响ERα配体结合口袋中的经典和独特结构莫蒂夫。它们在ERα基因组活性上表现出中等的拮抗效力，但对弥漫性乳腺癌细胞具有有效的抗增生作用。有趣的是，它们偏好于乳腺癌细胞中的4-羟基他莫昔芬样地积累ERα，但在子宫内膜细胞系中缺乏子宫病变活性。重要的是，RNA测序表明，这些引领分子参与的转录途径与选择性雌激素受体降解剂fulvestrant相似。这一进展表明，可以在不影响乳腺癌细胞中ERα积累的情况下实现fulvestrant样的基因组活性。 ©2022年。作者(们)。

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（MBC）的预后目前仍不理想，需要更多的抗HER2药物。在这里，我们报告了一项第I期研究，评估了LZM005，一个HER2抗体，作为单药治疗或与曲妥珠单抗加多西他赛联合使用对HER2阳性MBC患者的安全性、活性和生物标志物。2017年10月至2019年12月，共有34名患者接受了LZM005治疗（14例单药治疗，20例联合治疗）。未观察到DLT。Ia期常见的不良事件（AEs）包括腹泻（21.4%）、输注反应（21.4%）和高三酰甘油血症（21.4%），而Ib期的AEs包括白细胞减少症（85.0%）、中性粒细胞减少症（75.0%）、贫血症（60.0%）、腹泻（60.0%）和皮疹/瘙痒症（50.0%）。所有的AEs都是可管理的。在Ia期，有1例病例（1/14，总体反应率[ORR]：7.1%）达到部分缓解（PR）；疾病控制率为42.90%（6/14）。在Ib期，11名患者（55.0%）达到了PR，8名患者（40.0%）有稳定疾病。ORR在曲妥珠单抗未治疗组和治疗组分别为100%（6/6）和35.7%（5/14）。生物标志物分析表明，染色质重塑基因KMT2B和BRWD1与更好的无进展生存有关。LZM005在HER2阳性MBC患者中耐受性良好且显示出强效活性。©2022.作者。

目标治疗（TT）与内分泌治疗（ET）的结合已经改善了HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）患者的预后。然而，目前尚不清楚有侵袭性小叶癌（ILC）或混合侵袭性导管和小叶癌（混合型）组织学的患者是否与侵袭性导管癌（IDC）患者同样从这种治疗中受益。我们的目标是确定患有IDC、ILC和混合型HR+/HER2- mBC的患者是否从在ET中加入细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6i）、哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂（mTORi）和磷酸肌醇3-激酶抑制剂（PI3Ki）治疗中获得相似的益处。我们使用MD Anderson前瞻性收集数据库的数据进行了基于人群的观察性研究。我们对3784位接受TT加ET治疗的HR+/HER2- mBC患者进行了组织学分析，研究疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的持续时间。在3784名患者中，最终纳入了2975位患者。其中，CDK4/6is治疗的2249例患者中，81％为IDC、15％为ILC、4％为混合型；1027例患者接受了everolimus治疗（82％为IDC、14％为ILC、4％为混合型），49例患者接受了alpelisib（81％为IDC和19％为ILC）。在IDC、ILC和混合型HR+/HER2- mBC患者中，TT加ET治疗并未导致PFS或OS持续时间上的显着差异。我们结论是对于HR+/HER2- mBC患者，无论其组织学类型如何，将TT加入ET治疗中具有相似的益处。©2022年作者(s)。

Atezolizumab与化疗联合治疗已经显示出对PD-L1阳性三阴性乳腺癌（TNBC）转移患者的无进展生存和总生存有所改善。Atezolizumab与蒽环-和紫杉醇-based 新辅助化疗也显示出提高早期TNBC的病理完全缓解率（pCR）的趋势。该试验评估了临床II-III期TNBC患者中新辅助卡铂和紫杉醇与或无Atezolizumab联合治疗的疗效。共同的主要目标是评估与单独应用化疗相比，化疗和Atezolizumab是否能提高mITT总体患者群中的pCR率和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）百分比。随机分配了67名患者（25-78岁；年龄中位数52岁），其中22名患者分配给A组，45名患者分配给B组。中位随访时间为6.6个月。在经修改的执行意愿总体人群中（所有接受至少一剂联合疗法的主要终点指标可评估患者），A组的pCR率为18.8%（95% CI 4.0-45.6%），B组的pCR率为55.6%（95% CI 40.0-70.4%）（估计的治疗差异：36.8%，95% CI 8.5-56.6%；p = 0.018）。A组和B组分别有62.5%和57.8%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。在随访期间，B组中的一名患者因疾病复发去世。 TIL百分比在A组（均值±SD：0.6%±21.0%）和B组（5.7%±15.8%）的周期1基线略有增加（p = 0.36）。pCR患者的中位数TIL百分比（24.8%）高于非pCR患者（14.2%）（p = 0.02）。尽管亚组分析受到样本量的限制，但化疗和Atezolizumab治疗的PD-L1阳性患者的pCR率为75%（12/16）。在临床II和III期TNBC患者中，Atezolizumab与新辅助卡铂和紫杉醇联合使用，可显着提高pCR率，具有统计学意义和临床意义（由National Cancer Institute资助）。©2022.作者（S）。

新型抗HER2药物的开发为乳腺癌女性提供了新的治疗选择，包括HER2表达较低的情况。转移性HER2低表达乳腺癌的流行病学和临床结果尚未被全面描述。我们设计了一项回顾性队列研究，对2010-2017年国家癌症数据库（NCDB）中HER2低和HER2负的原发转移乳腺癌患者进行系统性治疗，并比较其总生存期。多元Cox回归模型用于估计危险比（HR），并根据社会经济和临床因素进行调整。共有30,929名患者中，20,636名（66.7％）为HER2低，10,293名（33.3％）为HER2负。在荷尔蒙受体状态分层时，HER2低肿瘤在HR + / HER2-人群中占18,066例（69.7％），在HR- / HER2-人群中占2570例（51.4％）。 HER2低肿瘤的患病率在各个种族群体中相似，其中Hispanic人群的患病率略低。与HER2负肿瘤相比，HER2低肿瘤的女性总生存期（OS）更长，在HR阳性组（中位生存时间39.0个月 vs. 37.1个月; 调整HR：0.95，95％CI（0.91-0.98））和HR阴性组（中位生存时间15.8个月 vs. 14.1个月; 调整HR：0.92，95％CI（0.86-0.98））中均如此。生存优势主要在首次治疗中接受化疗的患者中观察到（HR 0.92 95％CI（0.88-0.96）vs. 0.99 95％CI（0.94-1.04），p-交互作用=0.04）。总之，HER2低肿瘤，在激素受体状态不同的情况下，与HER2负肿瘤相比，原发转移时的存活期更长。生存优势主要在首次接受化疗的患者中观察到。 © 2022作者。

ER+/HER2+乳腺癌患者在经过双重HER2阻断化疗后比ER-/HER2+乳腺癌患者更难达到病理完全缓解（pCR） 。内分泌治疗加曲妥珠单抗对晚期ER+/HER2+乳腺癌有效。抑制CDK4/6和HER2可导致协同的细胞增殖减少。我们将帕博西尼布、来曲唑和曲妥珠单抗（PLT）组合成一种化疗节省方案。我们评估了新辅助PLT在早期ER+/HER2+乳腺癌中的应用。主要终点是在16个星期后的pCR。进行实验活检以进行全外显子和RNA测序、PAM50亚型分型和Ki67评估，以进行完全细胞周期阻滞（CCCA：Ki67≤2.7%）。26名患者后，由于无效性而停止发展。pCR（残留癌负荷-RCB 0）为7.7％，RCB 0/I为38.5％。19例中出现了G3/4治疗相关不良事件。其中，G3/4粒细胞减少症为50％，高血压为26.9％，白细胞减少症为7.7％。分析表明，在C1D15时有85％的CCCA，而在停用帕博西尼布后的手术后为27％。基线PAM50亚型分型鉴定了31.2％ HER2-E，43.8％Luminal B和25％ Luminal A。比较C1D15和基线的161个基因差异表达。MKI67，TK1，CCNB1，AURKB和PLK1是下调的基因，与C1D15的CCCA一致。分子特征数据库基因集分析表明，C1D15时涉及增殖，ER和mTORC1信号和DNA损伤修复的进程被下调，与研究药物的作用机制一致。新辅助PLT显示出7.7％的pCR和38.5％的RCB 0/I率。RNA测序和Ki67数据表明，研究治疗具有强烈的抗增殖作用。ClinicalTrials.gov- NCT02907918。©2023年作者。

乳腺癌患者来源的异种移植模型 (PDX) 是发现新药和生物标志物的有效平台和工具。在 ARTEMIS 试验 (NCT02276443) 中，我们从 Triple Negative Breast Cancer (TNBC) 主要肿瘤中建立了正位 PDX 模型，包括患者在新辅助化疗 (NACT) 前和后。我们从治疗前 (NACT 前)、四个周期阿霉素和环磷酰胺治疗后反应较差的疾病 (NACT 中期) 和 AC 抗药情况下，通过实验性治疗和/或其他化疗药物 3 个月后获得肿瘤组织的连续活检。研究样本包括 269 个从 217 名妇女的细针穿刺活检中获得的样本，总共建立了 62 个 PDX 模型 (总体成功率为 23%)。在那些被证明对治疗反应不佳的癌症中，移植的成功率通常更高。根据中期 NACT 超声测量判定为对 AC 反应差 (p = 0.063)、NACT 后 RCB II / III 状态 (p = 0.046) 或手术后 2 年内转移性复发 (p = 0.008) 的癌症，移植成功的成功率相对较高。从治疗前 TNBC 分子亚型的基因表达微阵列中确定的 PDX 移植成功率没有明显的相关性 (p = 0.877)。最后，我们开发了一个统计模型，使用患者诊断性活检中 Ki67 阳性细胞的百分比、诊断时淋巴结阳性状态，以及阿霉素和环磷酰胺治疗后患者肿瘤体积的减少程度来预测 PDX 移植成功率。这 62 个 TNBC PDX 模型的新型库为发现生物标志物和改善 TNBC 患者的新辅助治疗反应率的临床前治疗试验提供了宝贵的资源。© 2022. 作者 (们)。

多基因检测是乳腺癌早期（BC）中雌性激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（ER + /HER2-）辅助治疗选择的重要工具。这些检测的工作流程，无论是外部化还是内部实施，都会为病理学实验室产生工作量，这常常被低估，并且会影响及时治疗的开始。在此，我们描述了病理学实验室使用多基因检测的不断发展作用，以及在提供分子分析所需组织方面提供适当支持的作用。此外，我们提出了一个“反射测试”模型，根据预先指定和共享的标准，期望病理学家独立进行多基因检测，而无需进行 ER + /HER2- BC 患者的多学科团队讨论，从而优化周转时间和适当治疗干预。

种族不平等在黑人女性中表现最为明显，因为她们患乳腺癌的终身风险低于白人和亚洲女性，但她们的乳腺癌相关死亡率是所有种族中最高的。黑人女性更有可能在更年轻时发展三阴性乳腺癌并携带更具侵袭性的肿瘤。除了肿瘤中心的改变外，肿瘤生长还受到其他多个与肿瘤微环境相关的特征影响，包括细胞免疫和微生物群落。因此，在本研究中，我们进行了同时进行基因组和微生物组分析，并揭示了亚洲、黑人和白人女性乳腺肿瘤中独特的肿瘤内微生物群落组成和肿瘤免疫微环境相关特征。有趣的是，在亚洲、黑人和白人女性的乳腺肿瘤中发现了独特的种族相关基因节点。细胞异质性的检查显示，不同种族群体的乳腺肿瘤中有11种免疫和基质细胞类型的富集程度不同。在微生物多样性方面，α和β多样性测量中均有显著差异。有趣的是，鉴定出了潜在的与种族相关的乳腺癌微生物标志物，这些标志物显著与涉及肿瘤侵袭性、血管生成、肿瘤细胞迁移和转移以及致癌途径GLI和Notch等基因相关联。调查肿瘤内微生物代谢特征时，我们发现环境信息处理途径、致癌途径和脂质代谢途径的富集程度显著不同。同时研究肿瘤中心、肿瘤免疫微环境相关和微生物变化，本研究提供了对乳腺癌种族不平等的全面理解，并需要进一步探索。（翻译者注：原文中某些专有名词可能需要根据具体情况翻译）©2023.作者。

人工智能方法越来越多地被用于病理切片的分析。在这期期刊中，Sandbank等人描述了一种可靠的第二读者系统的验证与实用性，该系统可以区分乳腺非肿瘤病变中的原位和前驱浸润性癌与无恶性病变。