对于HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的最佳辅助内分泌治疗尚不清楚。我们在分析中包括了784名接受辅助曲妥珠单抗（1年 vs 9周）+化疗的HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者。在中位随访8.7年时，接受AI治疗的患者与接受TAM或TAM-AI治疗的患者相比，DFS显著更好：8年DFS率分别为86.4%和79.7%，log-rank P=0.013（HR 1.52，95% CI 1.09-2.11）。在多元分析中，内分泌治疗类型与DFS保持显著相关（HR 1.64，95% CI 1.07-2.52，p=0.025，TAM/TAM-AI vs AI）。在≤45岁的绝经前患者中，使用GnRHa与较长的DFS相关：8年DFS率为85.2% vs 62.6%（log-rank p=0.019，HR 0.41，95% CI 0.19-0.88）。这个后续分析显示，辅助AI治疗与改善DFS独立相关。对绝经前患者的亚组分析表明卵巢抑制具有益处。试验注册：NCI ClinicalTrials.gov号码：NCT00629278。©2023年，作者。

免疫生物学的最新进展为成功提升宿主免疫对乳腺癌的免疫力铺平了道路。在三阴性乳腺癌中，基于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的癌症免疫疗法与化疗相结合在3期临床试验的晚期和早期阶段均有效。这些鼓舞人心的结果为免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌中的首批批准提供了新的治疗可能性，因此为侵袭性肿瘤和难以治疗的人群提供了新的治疗选择。此外，几项进行中的试验正在研究将包括免疫检查点抑制剂在内的免疫疗法与传统疗法以及其他免疫治疗策略，例如癌症疫苗、CAR-T 细胞、双特异性抗体和肿瘤溶解病毒结合在所有乳腺癌亚型中的治疗效果。该综述提供了当前在临床开发中的免疫疗法的概述和临床试验的最新关键结果。最后，我们讨论了成功实施免疫治疗以管理乳腺癌所面临的挑战以及这些挑战对未来临床试验设计的影响。© 2023. 作者。

乳腺癌多基因标志（BCMS）已经改变了早期乳腺癌（eBC）患者的管理方式，因为它们提供了预后信息，可以用于选择可能不需要辅助化疗的患者。临床指南对BCMS的使用提出了建议，但目前在临床实践中的使用情况尚不清楚。我们进行了一项两轮Delphi调查，以了解目前的使用情况、特定患者群体的感知效用和BCMS的未满足需求。总共有来自11个欧洲国家、有乳腺癌经验的133名专家参与了调查，其中绝大多数（66.2%）通常使用BCMS或仅在特定情况下（27.1%）使用。我们的结果表明，BCMS主要用于评估复发风险和选择辅助化疗患者；值得注意的是，在选择要使用的化疗类型方面尚未达成共识。此外，在临床实践中，BCMS的推荐和目前使用存在差异，对于某些患者群体的使用缺乏支持性证据。我们的研究表明，需要开展医师教育计划，以确保正确使用和解释BCMS，最终改善eBC患者的管理。©2023年，作者。

肝内胆管癌（iCCA）是一种致命的恶性肿瘤，在全球范围内的发病率不断增加，治疗选择有限。异常蛋白质糖基化是癌症的主要特征之一。本研究深入探讨了富含脱氧葡萄糖元的糖基化在胆管癌发生中的可能作用。我们发现与非肿瘤邻近肝脏和正常胆管细胞相比，人iCCA组织中总脱氧葡萄糖元水平和富含脱氧葡萄糖元通路成员的表达普遍上调。此外，总脱氧葡萄糖元水平与患者预后不良相关。此外，使用6-炔基葡萄糖（6AF）抑制富含脱氧葡萄糖元后，iCCA细胞系的增殖和迁移呈剂量依赖性下降，而在细胞培养基中添加葡萄糖则会抵消这些影响。在分子水平上，FX合成酶和GDP-葡萄糖转膜转运体（SLC35C1）是细胞富含脱氧葡萄糖元的关键成分，通过FX/SLC35C1敲除或6AF处理可降低iCCA细胞系中的NOTCH活性、NOTCH1/Jagged1相互作用、NOTCH受体及相关靶基因。同时，在这些细胞中，EGFR、NF-κB p65和Bcl-xL蛋白水平减少，而IκBα（关键的细胞NF-kB抑制剂）在FX/SLC35C1敲除或6AF处理后增加。在鸟类胚胎绒毛尿囊膜（CAM）实验中，6AF处理大大抑制了iCCA细胞的生长。结论：升高的总脱氧葡萄糖元特征化了人类iCCA，通过上调NOTCH和EGFR/NF-kB途径促进细胞生长和迁移。因此，异常富含脱氧葡萄糖元是一种新的病理学参与者，也是人类iCCA的潜在治疗靶点。Copyright © 2023美国肝脏病研究协会。

SLC25A47最初被认定为线粒体肝细胞癌（HCC）下调载体蛋白，但其生理功能和转运底物不明。我们旨在研究SLC25A47在肝代谢中的生理作用。使用二甲双胍处理肝细胞发现，二甲双胍可以转录激活Slc25a47的表达，这是AMPKα磷酸化所必需的。Slc25a47缺失小鼠具有增加的肝脂含量、甘油三酯和胆固醇水平，我们发现Slc25a47缺乏抑制了AMPKα的磷酸化，并导致升高的核SREBP脂肪酸和胆固醇生物合成活性。相反，当Slc25a47在小鼠肝脏中过度表达时，AMPKα被激活并导致抑制脂肪合成。此外，使用二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠HCC模型，我们发现Slc25a47的删除通过激活mTOR级联促进了HCC肿瘤发生和发展。采用SLC25A47的同源建模和人类代谢组数据库的虚拟筛选，我们证明NAD +是SLC25A47的内源底物，Slc25a47缺失小鼠中NAD +-依赖性SIRT3的活性下降，随后是AMPKα的失活。我们的研究结果表明，SLC25A47是肝细胞特异性的线粒体NAD +转运蛋白之一，是二甲双胍的药理靶点之一，并通过AMPKα调节脂质稳态，可能成为治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和HCC的潜在药物靶点。版权所有 © 2023美国肝脏病研究协会。

调节性T细胞（Tregs）是PD-1阻断介导的抗肿瘤疗效的障碍。然而，在肝细胞癌（HCC）中，Tregs对抗PD-1的反应行为及其从外周淋巴组织（LTs）适应肿瘤的特征仍不明确。在此，我们确定了PD-1单药可能增加肿瘤CD4+ Tregs的积累。机制上，抗PD-1介导的Tregs增殖主要发生在LTs而非肿瘤内。外周Tregs的增加使肿瘤内Tregs的比例升高，从而增加了肿瘤内CD4+ Tregs与CD8+ T细胞的比值。随后的单细胞转录组学显示，神经肽1（Nrp-1）支持Tregs的迁移行为，Crem和Tnfrsf9等基因则调节末端抑制Tregs的行为。Nrp-1+4-1BB- Tregs逐步从LTs进入肿瘤转变为Nrp-1-4-1BB+ Tregs。此外，Treg限制性的Nrp1消耗可以消除抗PD-1诱导的肿瘤内Tregs负荷，并与4-1BB激动剂协同增强抗肿瘤反应。最后，在人源性HCC模型中，Nrp-1抑制剂和4-1BB激动剂的联合应用表现出良好和安全的结果，并激发PD-1阻断的抗肿瘤效应。本研究阐明了抗PD-1介导的肝细胞癌肿瘤内Tregs积累的潜在机制，揭示了Tregs的组织适应特性，并确定了靶向Nrp-1和4-1BB重编程肝细胞癌微环境的治疗潜力。版权所有©2023美国肝病研究协会。

LI-RADS和EASL诊断标准仅适用于高肝癌风险患者。本系统性综述评估了已发表文献中对LI-RADS和EASL高风险人群标准的遵循程度。在PubMed上搜索了2012年1月至2021年12月发表的有关CEUS、CT或MRI LI-RADS和EASL诊断标准的原始研究。针对每个研究记录算法版本、发表年份、风险状态和慢性肝病的病因。将高风险人群标准的遵循程度评为优良(明确遵循)、亚优良(暧昧)或不良(明显违反)。共纳入219个原始研究，其中215个使用LI-RADS标准、4个仅使用EASL标准，15个同时评估LI-RADS和EASL标准。无论使用的图像模态是什么，高风险人群标准的优良、亚优良或不良遵循程度分别在111/215 (51.6%)、86/215 (40.0%)、18/215 (8.4%) LI-RADS研究和6/19 (31.6%)、5/19 (26.3%)、8/19 (42.1%) EASL研究中观察到(P<0.001)。按LI-RADS CT/MRI版本(2018版64.5%的研究、2017版45.8%、2014版24.4%、2013.1版33.3%；P<0.001)和发表年份(2020-2021年62.5%、2018-2019年33.9%、2014-2017年39.3%的所有LI-RADS研究；P=0.002)显著改善了高风险人群标准的遵循程度。检测到CEUS LI-RADS (P=0.388)或EASL (P=0.293)版本对高风险人群标准的遵循程度没有显著差异。LI-RADS和EASL研究中约90%和60%的高风险人群标准的遵循程度为优良或亚优良。版权所有©2023年美国肝脏疾病研究协会。

在过去的十年里，通过在培养皿中研究人类肝脏学领域的方式已被现代的小型人类肝脏开创了新的局面。这些肝脏器官是由自我组织干细胞形成的，并在细胞含量、多细胞结构和功能特征上类似于其本来的亲属。肝器官可由肝组织或从皮肤活检、血细胞或尿中的肾上皮细胞生成的多能干细胞衍生而来。随着肝器官的发展，模拟人体肝脏的先前难题有望得到解决，从而有可能更好地模拟肝病，改进（个性化）药物测试，并推进生物工程选项。在本综述中，我们讨论了在人类肝病模型中生成和使用器官的策略，接着探讨了它们在药物开发和治疗方面的潜在应用，以及它们的优点和局限性。 版权所有 © 2023作者。 Wolters Kluwer Health, Inc. 发布。

铜过量引起的一种新型细胞死亡Cuproptosis，在肝细胞癌（HCC）中常常被忽视，需要更多研究。通过LASSO Cox回归分析，分析了TCGA数据库患者的RNA-seq和临床数据，建立了预测模型，并利用外部数据集ICGC进行了验证。应用GSEA和CIBERSORT研究了HCC的分子机制和免疫微环境。通过多种体外实验确认了Elesclomol引起的Cuproptosis。利用qRT-PCR分析在HCC组织中验证了预后基因的表达。最初选取了18个与Cuproptosis相关的RNA甲基化调节因子（CARMRs）进行预后分析。应用LASSO Cox回归方法创建了一个九基因标志。利用TCGA和ICGC数据库进行了生存和ROC实验来验证模型。此外，在常见药物方面存在明显的药物敏感性差异。高危组中显示出更高的肿瘤突变负荷。通过GSEA分析发现两组在代谢途径和RNA处理方面存在明显差异。同时，CIBERSORT分析显示两组之间各种免疫细胞的浸润水平存在不同。Elesclomol处理引起了一种独特的程序性细胞死亡，并伴随着丢失脂肪酰化线粒体蛋白和Fe-S簇蛋白。qRT-PCR结果表明，大多数预后基因在HCC组织中表达差异明显。总的来说，我们的预测标志显示出在预测HCC患者总生存方面具有潜在价值，可能为个体化治疗提供有价值的线索。 © 2023亚太肝病学会。

手术后辅助治疗在肝细胞癌（HCC）的临床作用仍未明确。本研究的目的是探索术后辅助抗程序性细胞死亡1抗体（PA-PD-1）对于高复发风险HCC患者术后预后的临床价值。我们前瞻性地收集了2019年1月至2021年3月期间在我中心接受肝切除治疗并存在高复发风险的HCC患者的数据。通过倾向性评分匹配（PSM）来平衡肝切除术后接受PA-PD-1治疗（PA-PD-1组）或不接受（非PD-1组）的HCC患者的基线差异。在这两组之间比较总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。独立预后风险因素的OS和RFS通过Cox回归分析得到确认，并进行亚组分析。共匹配了47对接受或不接受PD-1治疗的患者。在PSM后，PA-PD-1组1年和2年的RFS分别为58.4％和44.1％，而非-PD-1组分别为34.0％和21.3％（p = 0.008）。PA-PD-1组的1年和2年OS为91.2％和91.2％，而非PD-1组分别为85.1％和61.7％（p = 0.024）。多变量分析表明，PA-PD-1是与RFS和OS相关的独立保护性预测因素。通过亚组分析，我们得出结论，对于存在门静脉肿瘤栓或肿瘤大小≥5厘米的HCC患者，PA-PD-1治疗能够显著提高其RFS和OS。在这个前瞻性观察性研究中，辅助抗PD-1抗体能够有效提高肝切除术后存在高复发风险HCC患者的生存结果。这一发现应该通过正在进行的第3期随机对照试验的结果进行确认。©2023亚太肝脏研究协会。