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Toxins
2023 Feb 19
ChontidaTangsongchar...
Mutation of a Threonine Residue in αD-β4 Loop of Cyt2Aa2 Protein Influences Binding on Fluid Lipid Membranes.
Toxins
Cyt蛋白最初来源于苏云金杆菌，是一种杀虫蛋白。Cyt2Aa2蛋白的脂质结合依赖于脂双层的相位。本文通过原子力显微镜(AFM)研究了αD-β4环区保守的T144残基对流体脂质膜的脂质结合的重要性。通过POPC/DPPC、POPC/SM和DOPC/SM等脂质混合物系统监测了脂质膜流动性。AFM结果表明，T144A突变体无法结合到纯POPC双层。在POPC/Chol系统中，野生型和T144A突变型之间的形貌相似。在脂质混合物系统的POPC和DOPC区域观察到T144A突变体的小聚堆。此外，T144A突变体对人结肠癌细胞没有细胞毒作用。这些结果表明，将丙氨酸替换为苏氨酸144会阻碍Cyt2Aa2在液体脂质膜上的结合。这些观察结果为通过脂相选择修改Cyt2Aa2蛋白以作用于特定细胞提供了可能性。
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npj Precision Oncology
2023 Jan 07
RTylerMcLaughlin,Maa...
Fast, accurate, and racially unbiased pan-cancer tumor-only variant calling with tabular machine learning.
npj Precision Oncology
精准识别体细胞突变对于精准肿瘤学至关重要，对于计算肿瘤突变负担（TMB）也至关重要，TMB是免疫治疗反应的重要预测因子。对于仅处理肿瘤变异（即仅测序肿瘤组织活检样本而非患者正常组织样本），准确区分体细胞突变和种系突变是一个具有挑战性的问题，因为未得到解决会导致TMB估计不可靠、有偏差且过高。 在这里，我们运用机器学习TabNet、XGBoost和LightGBM三种用于表格数据的机器学习模型，在仅处理实体肿瘤样本的情况下完成了体细胞和种系分类的任务。我们使用仅从肿瘤变异中提取的特征构建了一个训练集，对监督分类进行训练，并从一个独立流程中利用患者匹配的正常样本绘制了体细胞和种系的真实标签。所有三个训练过的模型在两个保留的测试数据集上都达到了最先进的表现：一个TCGA数据集，包括肉瘤、乳腺癌和子宫内膜癌样本（AUC>94%），以及一个转移性黑色素瘤数据集（AUC>85%）。匹配正常与仅处理肿瘤的TMB之间的一致性从R2=0.006提高到0.71-0.76，加上机器学习分类器后，LightGBM表现最佳。值得注意的是，这些机器学习模型可以概括涵盖100%的癌症亚型和捕获套件。我们重复了最近的研究结果，即对于黑人患者，仅处理肿瘤TMB估计相对于白人患者极度过高，这是由于种系数据库的种族偏见造成的。我们展示了我们采用XGBoost和LightGBM的方法消除了仅处理肿瘤变异中的种族偏见。 ©2023。作者(们)。
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npj Precision Oncology
2023 Jan 11
NiamhColeman,Timothy...
Antibody-drug conjugates in lung cancer: dawn of a new era?
npj Precision Oncology
抗体药物偶联物（ADC）是现代药物开发中增长最快的肿瘤学药物之一。通过利用细胞毒性化疗和靶向治疗的作用，ADC在为表达某种预定义细胞表面靶标的癌细胞提供高效能的细胞毒素药物方面具有独特的优势。在肺癌领域，近年来治疗范式发生了巨大变化，ADC现在已成为肺癌患者的潜在治疗选择之一。自2020年以来，第一种ADC用于NSCLC患者已获得美国FDA批准（曲妥珠单抗-德伍汀），另外两种ADC已被授予FDA突破性疗法认定，并正在接受评估（巴曲妥珠单抗-德伍汀，特利索妥珠单抗-韦杜汀）。此外，还有几项早期试验正在评估多种新型ADC，既可以作为单一治疗，也可以与晚期肺癌联合治疗，并有望成为临床中的治疗选择。在本综述中，我们将讨论ADC的结构和作用机制，包括来自临床前工作的洞见，总结ADC在肺癌方面的最新进展，描述ADC的毒性剖面，并探索旨在增强ADC效力并克服耐药性的策略。此外，我们还将讨论肺癌领域感兴趣的新型ADC策略，包括非细胞毒性荷载，如免疫调节剂和抗凋亡剂。 © 2023年书稿作者。
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npj Precision Oncology
2023 Jan 19
AlexanderTMCheung,El...
Racial and ethnic disparities in a real-world precision oncology data registry.
npj Precision Oncology
生物库通过共享临床注释的基因组数据，实现了精准肿瘤学研究，但目前仍不知道这些数据登记是否反映了种族和民族少数群体中癌症真实分布情况。我们对项目基因组证据肿瘤信息交换（GENIE）进行了分析，这是一个旨在加速精准肿瘤学发现的真实世界癌症数据登记，结果表明少数族裔的代表性不足，这可能影响直接比较种族/民族间突变谱的研究的有效性，并限制了生物标志物发现的普适性。©2023. 作者。
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npj Precision Oncology
2023 Jan 19
KevinWu,LucasRodrigu...
Analyses of canine cancer mutations and treatment outcomes using real-world clinico-genomics data of 2119 dogs.
npj Precision Oncology
在狗身上自发性肿瘤与人类肿瘤之间存在重要的遗传和组织学相似性，使它们成为有价值的模型，以指导药物研发。然而，目前的翻译研究由于癌症结果分散在兽医诊所之间且几乎不进行基因组测试而受到限制。在本研究中，我们旨在通过系统性地表征肿瘤中的基因突变及其对靶向治疗的反应来扩展犬模型的价值。总共，我们收集和分析了2119只带瘤狗的存活结果以及1108只犬中基因组改变的预后影响。我们的分析确认了犬和人之间的某些关键癌基因，包括TP53和PIK3CA的预后一致性。我们还发现，用于人类的几种靶向治疗，在治疗带有特定基因组改变的犬的肿瘤时，与积极预后有关联，凸显了犬模型在推动个体化肿瘤学药物发现方面的价值。© 2023. The Author(s).
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npj Precision Oncology
2023 Jan 19
PradeepSChauhan,Alex...
Urine cell-free DNA multi-omics to detect MRD and predict survival in bladder cancer patients.
npj Precision Oncology
循环肿瘤DNA（ctDNA）在膀胱癌患者中用于分子残余病（MRD）检测的灵敏度仍然不足。为解决这个问题，我们专注于疾病最接近的生物体液尿液，并分析了74名局部膀胱癌患者的尿液肿瘤DNA。我们将超低覆盖全基因组测序（ULP-WGS）与深度测序（uCAPP-Seq）的尿液癌症个性化分析相结合，实现了敏感的MRD检测和预测总生存率。与血浆ctDNA相比，尿液游离DNA（cfDNA）中的变异等位基因频率、推断的肿瘤突变负荷和拷贝数衍生的肿瘤分数水平显著预测了病理完全缓解状态。一种结合这些尿液cfDNA衍生因素的随机森林模型，采用一次留一验证，对于预测残留疾病相对于黄金标准手术病理的敏感性为87％。根据Kaplan-Meier分析，对于被该模型预测为MRD的患者，无进展生存（HR = 3.00，p = 0.01）和总生存（HR = 4.81，p = 0.009）都显著恶化，这得到Cox回归分析的证实。对于浸润性肌层、新辅助化疗和保留验证亚组进行的额外生存分析印证了这些发现。总之，我们对74名局部膀胱癌患者的尿液样本进行了个性化分析，并利用尿液cfDNA多组学方法进行了敏感的MRD检测和准确的生存预测。©2023年，作者（们）。
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npj Precision Oncology
2023 Jan 23
VamsiParimi,KhaledTo...
Genomic landscape of 891 RET fusions detected across diverse solid tumor types.
npj Precision Oncology
在本研究中，我们报告了891名RET融合驱动的晚期实体肿瘤患者的临床病理和基因组谱。所有患者样本均使用基于组织的DNA杂交捕获下一代测序(NGS)检测方法进行测试，并对部分样本进行了液体活检，使用基于液体的杂交捕获NGS检测方法进行测试。在523名NSCLC患者和368名其他实体肿瘤患者中发现了RET融合。具有最高RET融合数量的两种肿瘤类型是肺腺癌和甲状腺乳头状癌，分别具有1.14%(455/39,922)和9.09%(109/1199)的流行率。在这个全肿瘤队列中，共发现了61种新的融合情况。在组织和液体基础的NGS检测中，对于肿瘤部位组合比例(cTF)大于1%的患者，RET融合的检测一致性为100%(8/8)。在此，我们提供了一个RET融合阳性肿瘤大队列的临床病理和基因组景观，我们观察到液体活检基础的NGS对于cTF≥1%的RET融合具有高度敏感性。©2023.作者。
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npj Precision Oncology
2023 Jan 24
SMNashirUdden,GuemHe...
Towards precision radiation oncology: endocrine therapy response as a biomarker for personalization of breast radiotherapy.
npj Precision Oncology
靶向疗法，如内分泌疗法（ET）可以对癌细胞施加选择性压力，并促进适应性，从而导致治疗抗性。在这项研究中，我们展示了ET抗性在乳腺癌中通过重新编程DNA修复通路驱动放射线耐受性。我们还展示了药理学内的bromodomain和外终端域抑制可以逆转ET抗性乳腺肿瘤中的病理性DNA修复重编程，从而克服放射线治疗的抗性。 ©2023年。作者。
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npj Precision Oncology
2023 Jan 26
YukiKatayama,Tadaaki...
Adaptive resistance to lorlatinib via EGFR signaling in ALK-rearranged lung cancer.
npj Precision Oncology
无论是ALK-TKI还是鲁拉替尼，治疗具有高度混合表型的ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，均很少能引发完全的临床反应，因为一小部分肿瘤细胞由于适应性抗性而存活。因此，我们关注了适应性抗性机制和治疗策略。我们发现，表皮生长因子受体（EGFR）信号参与ALK重排NSCLC对鲁拉替尼的适应性抗性，被诱导出来的是通过c-Jun激活引起的葡萄糖酸苷酰基乙酰化酶类2（HBEGF）表现的神经营养因子。EGFR抑制通过抑制Bcl-xL增强ALK抑制诱导的细胞凋亡停止ALK重排肺癌细胞的增殖。Xenograft模型证实，EGFR抑制剂和鲁拉替尼的组合可显著抑制治疗终止后的肿瘤再生长。本研究提供了关于鲁拉替尼治疗后肿瘤演变的EGFR信号通路方面的新见解和ALK重排肺癌的联合治疗策略。© 2023. 作者。
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npj Precision Oncology
2023 Jan 27
MyvizhiEsaiSelvan,Ke...
Germline rare deleterious variant load alters cancer risk, age of onset and tumor characteristics.
npj Precision Oncology
最近的研究表明，在某些基因中罕见的有害变异（RDVs）是遗传癌症风险的关键决定因素。为了更全面地了解RDVs，我们对20789名参与者的全外显子组测序数据进行了迄今为止最大规模的家系变异分析，并将其分为发现组和验证组，以进行多癌症关联研究。我们确认并扩展了癌症风险与特定基因集中的家系RDVs之间已知的关联，包括DNA修复（OR=1.50；p值=8.30e-07；95% CI: 1.28-1.77）、癌症易感（OR=1.51；p值=4.58e-08；95% CI: 1.30-1.75）和体细胞癌症驱动因子（OR=1.46；p值=4.04e-06；95% CI: 1.24-1.72）。此外，这些基因集中个人的RDV负载与增加的风险、更年轻的发病年龄、肿瘤中的增加的M1巨噬细胞以及特定癌症中的增加的肿瘤突变负担有关。我们的发现可用于确定高风险个体，他们可以从增加的监测、更早的筛检和利用其肿瘤特性的治疗中受益，从而改善预后。©2023年作者。
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