遗传性弥漫性胃癌（HDGC）是一种主要遗传的癌症综合征，其特征是扩散型胃癌（DGC）和小叶性乳腺癌（LBC）的高发病率。HDGC是由参与上皮黏附连接复合物的2个基因CDH1和CTNNA1的生殖系突变引起的。我们讨论了HDGC的遗传学和其临床表型的可变性，特别是先进DGC和LBC的可变渗透性，在家族内和家族之间都有。我们回顾了该疾病的病理学、肿瘤起始机制以及自然历史。最后，我们描述了HDGC的临床管理的当前最佳实践，包括新家族识别的新兴遗传测试标准，内窥镜监测方法，预防性手术的并发症，术后生活质量，以及HDGC化学预防的新兴领域。版权所有©2023 AGA Institute，由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

肝细胞癌（HCC）是世界范围内最常见的癌症之一。经典上而言，HCC会在遗传易感人群中发生，他们会接触到危险因素，特别是在肝硬化的情况下。 HCC及其病因存在明显的时间和地理变异。随着时间的推移，HCC的负担已经从低中等的社会人口指数地区转移到了高指数地区，反映了病毒性到非病毒性病因的转变。在地理上，肝炎病毒是亚洲和非洲HCC的主要病因。虽然有遗传条件可增加HCC的风险，但这些诊断在北美和欧洲之外很少得到认可。在这篇综述中，我们将评估HCC的流行病学趋势和风险因素，并讨论HCC的遗传学，包括单基因疾病、单核苷酸多态性、肠道微生物组和体细胞突变。版权所有©2023 AGA研究所。由爱思唯尔出版公司保留所有权利。

干/祖细胞的转化已与多种组织的肿瘤发生相关联，但在胃中，干细胞定位一直较为困难。因此，我们旨在利用多种标记的组合，更好地将癌基因定位于胃干细胞，并了解它们在胃肿瘤发生的初期阶段的行为。通过靶向干/祖细胞生成的胃上皮化生和癌症的鼠模型，并使用重新分析单细胞RNA测序和免疫染色等技术进行分析。利用CRISPR/Cas9进行干细胞分裂的功能研究。通过BrdU追踪分析和有丝分裂纺锤体的取向评估来确定细胞分裂。通过组织学和免疫染色检查患者的胃组织。致癌因素导致小鼠胃中SOX9+祖细胞的扩张。基因系谱追踪和器官培养实验表明，SOX9+胃上皮细胞与SOX2+祖细胞重叠，并包括可以自我更新和分化以生成所有胃上皮细胞的干细胞。此外，在我们的新型小鼠模型中（Sox2-CreERT;Sox9-loxp（66）-rtTA-T2A-Flpo-IRES-loxp（71）;Kras（Frt-STOP-Frt-G12D）;P53R172H）中，SOX9+SOX2+细胞的致癌靶向导致侵袭性胃癌，结合了Cre-loxp和Flippase-Frt遗传重组系统。Sox9 的缺失阻碍了胃祖细胞的扩张并阻止了Kras激活后的肫化。虽然Sox9在主导不对称分裂的组织稳态维持中并不是必需的，但在Kras激活时Sox9的丧失会导致对称细胞分裂降低，并有效地减弱了干/祖细胞的Kras依赖性扩张。同样，在胃癌器官培养中，Sox9的缺失会降低对称细胞分裂、器官培养数量和器官培养大小。在胃癌患者中，SOX9水平高与复发和预后不良相关。SOX9标记胃干细胞并调节有偏向性对称细胞分裂，这似乎是胃干细胞恶性转化所必需的。版权所有©2023 AGA协会，Elsevier公司出版。

内窥镜监测Barrett食管，目的是为了检测常见的异型增生和腺癌，随后进行有效的内窥镜治疗，这是食管腺癌预防范式不可或缺的一部分。 然而，许多限制因素，比如异型增生的微妙表现、采样误差（存在于当前监测方案中）以及不遵守监测建议，都会导致错过异型增生和新生增生，降低当前监测方式的有效性。 仔细的内窥镜评估，采用高分辨率的白光内窥镜、染料或电子色素内窥镜以及对BE黏膜进行全面采样，仍然是内窥镜监测的基石。 由分子标记驱动的新兴创新方法涵盖了更高效的采样方法、先进的成像工具、人工智能以及辅助预测常见和预测异常增生或腺癌的方法。 开发和实施验证的质量指标将允许这一关键领域的进一步发展。 这些方法有望实现高效和有效的癌症防治。版权 © 2023 AGA协会。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

DNA甲基化异常在结直肠癌（CRC）中很常见，但其潜在机制和病理后果尚不清楚。我们从ApcMin小鼠中破坏了活性DNA去甲基化基因Tet1和/或Tdg，以及表征结肠腺瘤的甲基组和转录组数据。将数据与TCGA中的人类结肠腺癌（COAD）进行比较。表达TdgN151A等位基因的ApcMin小鼠小肠腺瘤数量增加，而Tet1缺陷和Tet1 / TdgN151A双杂合子ApcMin结肠腺瘤则更大，具有侵蚀和侵袭特性。在Tet1和Tdg突变ApcMin小鼠的结肠腺瘤中，全局DNA低甲基化减少，CpG岛高甲基化； TET1和Tdg突变结肠腺瘤中，炎症、免疫和干扰素反应基因的上调与对照ApcMin腺瘤相比更显着。这种上调在小鼠结肠的有机体和感染表达TET1或TDG shRNA的人类CRC细胞系中也有出现。一个127基因的炎症特征分离COAD四个组，与微卫星或染色体不稳定性紧密相关，并由不同水平的DNA甲基化和DNMT1表达描述，这与TET1表达反相关。 CIMP（CpG岛甲基转移酶表型）的肿瘤具有协调的高DNMT1 /低TET1表达。在CRC细胞系中敲低TET1或TDG会增强NK细胞的杀伤作用。我们的发现揭示了一种新的表观遗传调节，与基因组不稳定类型相关，在TET1-TDG介导的DNA去甲基化过程中降低甲基化水平和炎症/干扰素/免疫反应。 CRC中的CIMP是由甲基化活性不足引起的。这些小鼠代表了CIMP CRC的一个模型。版权所有2023年AGA研究所。由Elsevier Inc.发表，版权所有。

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的主要原因之一，但早期诊断生物标志物和治疗靶点不足。药物耐药占据了大多数HCC相关死亡原因，但其机制仍不清楚。RNA测序鉴定了肝癌干细胞（CSCs）中Frizzled-10（FZD10）的表达，并通过实时PCR和免疫组织化学予以验证。使用体外和体内实验评估了FZD10对肝CSCs扩展和lenvatinib耐受性的影响。RNA测序、RNA结合蛋白免疫沉淀和荧光素酶报告试验被用于探索FZD10介导的肝CSCs扩展和lenvatinib耐受性机制。FZD10在肝CSCs中的激活是通过METTL3依赖性的FZD10 mRNA的m6A甲基化介导的。功能研究表明，FZD10通过激活β-氨基酸和YAP1促进肝CSCs的自我更新、肿瘤形成和转移。FZD10-β-氨基酸/YAP1轴在肝CSCs中被激活并预示了不良预后。此外，FZD10-β-氨基酸-c-Jun轴通过转录激活METTL3表达，形成正反馈环路。重要的是，FZD10/β-氨基酸/c-Jun/MEK/ERK轴决定了肝细胞瘤对lenvatinib治疗的反应。对患者队列、患者来源的肿瘤器官结构（PDOs）和患者来源的异种移植瘤（PDXs）的分析进一步表明，FZD10可能预测HCC患者lenvatinib的临床效益。此外，使用目标FZD10的腺相关病毒（AAV）或β-氨基酸抑制剂治疗lenvatinib耐药性HCC恢复了其对lenvatinib的反应。高水平的FZD10表达促进了肝CSCs的扩展和lenvatinib耐药性，表明FZD10表达是人类HCC的一种新的预后生物标志物和治疗靶点。版权所有©2023 AGA学会，Elsevier Inc.发表。保留所有权利。

以前的研究显示，胰腺癌（PC）的发病率在年轻女性中有所增加，但这一点尚未得到外部验证。此外，对于这一趋势的贡献因素的数据也很少。本文报告了使用不带有监测流行病学和终末统计数据（SEER）的国家癌症登记计划（NPCR）数据库对PC年龄调整发病率（aIR）进行的年龄和性别特定时间趋势分析。计算评估了PC aIR、死亡率、年平均百分比变化（APC）和平均APC（AAPC），并对其平行性和一致性进行了评估。在老年（≥55岁）和年轻（<55岁）成年人中进行了年龄特定的分析。在年轻成年人中评估了基于人口统计学、肿瘤特征和死亡率的PC发病率。在2001-2018年间，共有454,611名患者被诊断出患有PC，女性（AAPC=1.27％）和男性（AAPC=1.14％）的aIR显著增加，但没有差异（P=.37）。老年人的结果与之相似。然而，在年轻人中（53,051个病例；42.9%的女性），女性的aIR比男性更大（AAPCs=2.36%，P<.001 vs 0.62%，P=0.62），具有非平行趋势（P<.001）和AAPC的差异为1.74%（P<.001）。这个AAPC的差异似乎是由于黑人（2.23%，P<.001）、腺癌组织学亚型（0.89%，P=.003）和胰头位置（1.64%，P<.001）的aIR上升造成的。PC的死亡率在女性中没有变化，但在男性中有所下降（AAPC差异为0.54%，P=.001）。用全国范围的数据，覆盖了近64.5%的美国人口，我们在年轻女性中外部验证了PC的aIR迅速增加。在2001-2018年间，15-34岁女性和男性之间的发病率趋势有很大的差距（>200%），并且没有显示出减缓的迹象。版权所有©2023 AGA学会。Elsevier Inc.保留所有权利。

胰腺癌通常导致生存率低下，治疗选择有限，因为大多数受影响的个体均表现为晚期疾病。早期检测原位胰腺肿瘤和鉴定分子治疗靶点为延长生存提供机会。尽管目前不建议对一般人群进行胰腺癌筛查，但新兴证据表明，胰腺监测可改善某些高风险人群的结果。胰腺癌流行病学的变化、胰腺监测的经验和新生物标志物的发现为胰腺癌风险评估、早期检测和预防提供了新策略的路线图。版权所有 ©2023 AGA协会。Elsevier公司出版。保留所有权利。

组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶介导的异常表观遗传事件导致结直肠癌（CRC）的恶性进展。然而，组蛋白去甲基化酶普遍转录的四联体重复蛋白在X染色体上（UTX）在CRC中的作用仍不明确。本研究使用UTX条件敲除小鼠和UTX沉默的MC38细胞研究UTX在肿瘤发生和CRC发展中的功能。我们进行飞行时间质谱法以阐明UTX在重塑CRC免疫微环境中的功能作用。为了研究髓源性抑制细胞（MDSCs）和CRC之间的代谢相互作用，我们分析代谢组学数据以识别被UTX缺陷癌细胞分泌并被MDSCs吸收的代谢物。我们揭示了MDSC和UTX缺陷CRC之间的酪氨酸介导的代谢共生关系。在CRC中丢失UTX导致苯丙氨酸羟化酶的甲基化，防止其降解，并随之增加酪氨酸的合成和分泌。MDSC吸收的酪氨酸由羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPD）代谢为同黑色素酸（HGA）。HGA经由卡邦化Cys 176修饰PIAS3，并减轻PIAS3对STAT5转录活性的抑制作用。这反过来促进了MDSC的存活和积累，使CRC细胞获得侵袭和转移特性。综上所述，这些发现强调了HPD作为代谢检查点以限制免疫抑制的MDSCs，并抵抗UTX缺陷CRC的恶性进展。版权所有©2023 AGA Institute。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

年轻成人（<50岁）患有结直肠癌，可能会出现延误诊断和治疗的情况，这与不良结果有关。我们旨在比较大量人群中CRC患者的年龄延误间隔。这是一项基于人口的研究，研究对象是在2003年至2018年期间在加拿大安大略省被诊断出患有CRC的成人。我们测量呈报到就诊和确诊之间的时间（诊断间隔）、确诊和开始治疗之间的时间（治疗间隔）以及呈报到就诊到治疗之间的时间（总间隔）。我们使用多元量位回归比较了<50岁、50-74岁和75-89岁的成年人之间的间隔长度。共有90,225名CRC患者列入该研究。其中，6,853名患者（7.6％）年龄在50岁以下。相比中年患者，年轻患者更有可能是女性、紧急就诊、患有IV期疾病以及患有直肠癌。与近端结肠癌相比，女性性别（8.7天，95％CI为6.6至10.9）和直肠癌（9.8天，95％CI为7.4至12.2）都与较长的总间隔有关。调整后，与中年患者相比，<50岁患者的诊断间隔显著延长（4.3天，95％CI为1.3至7.3），而治疗间隔显著缩短（-4.5天，95％CI为-5.3至-3.7）。但是，总间隔差异并不显著（-0.6天，95％CI为-4.3至3.2）。在分层模型中，紧急就诊的年轻成人患有第IV期疾病，以及年龄大于75岁的患者总间隔更长。年轻成人更容易患有第IV期结直肠癌，但就诊到治疗的时间与有筛查资格的老年成人相似。版权所有©2023 AGA协会。由Elsevier出版公司发表。保留所有权利。