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EMBO REPORTS
2023 Feb 21
ZhichongWu,KevinThie...
Pericyte stem cells induce Ly6G+ cell accumulation and immunotherapy resistance in pancreatic cancer.
EMBO REPORTS
我们报告了一种细胞群体的鉴定，它具有血管周细胞、基质和干性特征，不携带KrasG12D突变，并在体内外驱动肿瘤生长。我们将这些细胞称为血管周干细胞（PeSCs），并将它们定义为CD45- EPCAM- CD29+ CD106+ CD24+ CD44+细胞。我们进行了p48-Cre; KrasG12D(KC)、pdx1-Cre;KrasG12D;Ink4a/Arffl/fl (KIC) 以及pdx1-Cre;KrasG12D;p53R172H(KPC)和PDAC和慢性胰腺炎患者的肿瘤组织的研究。我们还进行了单细胞RNA测序分析，并揭示了PeSC的独特标志。在稳态条件下，PeSC在胰腺中几乎不可检测，但存在于人类和小鼠的肿瘤微环境中。PeSC和肿瘤上皮细胞的共同注射导致肿瘤生长增强、Ly6G+髓源性抑制细胞的分化增强、F4/80+巨噬细胞和CD11c+树突状细胞的数量减少。当与上皮肿瘤细胞共同注射时，这种细胞群体会引起抗PD-1免疫治疗的耐药性。我们的数据揭示了一种细胞群体的存在，它指导免疫抑制性髓细胞的反应，以绕过PD-1的靶向作用，因此可能提出克服临床免疫治疗的耐药性的潜在新方法。 ©2023作者。在CC BY NC ND 4.0许可证条款下发表。
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ENDOCRINE REVIEWS
2022 Oct 21
Mirela-DianaIlie,Ale...
Biological and Therapeutic Implications of the Tumor Microenvironment in Pituitary Adenomas.
ENDOCRINE REVIEWS
垂体腺瘤是源于前垂体腺体内分泌细胞的肿瘤。大部分情况下，它们是良性肿瘤，但有时会表现出侵袭性，并在某些情况下转移。它们的生物学，包括它们广泛的行为范围，仅在一定程度上被理解。在治疗定位方面，大多数垂体腺瘤可使用可用的医疗治疗、手术和有时的放疗轻松治疗。尽管如此，促性腺激素瘤缺乏医疗治疗选择，并且治疗侵袭性垂体腺瘤和垂体癌仍具有挑战性。在这里，我们概述了肿瘤微环境在垂体腺瘤中的意义，审查了其组成和功能，以及迄今已经使用肿瘤微环境定位治疗处理的案例。此外，我们还讨论了新兴观点，例如非血管生成性肿瘤的概念，并提出了有关可能代表未来潜在治疗选择的治疗前景。肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞、卵泡星形细胞、肿瘤相关成纤维细胞、血管生成以及细胞外基质及其重塑，在垂体腺瘤的生物学中都具有复杂的作用。它们与垂体腺瘤中的激素生产/分泌、大小、侵袭、增殖、进展/复发以及治疗反应等方面有关。从治疗的角度来看，免疫检查点抑制剂和贝伐单抗已在侵袭性垂体腺瘤和垂体癌中显示出一定程度的功效，并且可以预见使用众多其他肿瘤微环境定位治疗。总之，类似于其他癌症，了解肿瘤微环境可以提高我们对垂体腺瘤生物学的理解，超越基因和表观遗传学，并构成开发未来疗法的重要工具。©作者2022年。牛津大学出版社代表内分泌学会发表。保留所有权利。有关许可，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。
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ENDOCRINE REVIEWS
2022 Oct 27
RodrigoAToledo,Camil...
Hypoxia Inducible factor 2 alpha (HIF2α) inhibitors: targeting genetically driven tumor hypoxia.
ENDOCRINE REVIEWS
由于VHL基因产物缺陷驱动的肿瘤（该基因参与低氧诱导因子亚单位2α（HIF2α）的降解）是该途径靶向抑制的自然候选者。 Belzutifan是一种高度专一且耐受性良好的HIF2α抑制剂，最近获得FDA批准，用于治疗非转移性肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤和患有von Hippel Lindau病的中枢神经系统血管母细胞瘤的患者，这些患者携带VHL无性系突变。这种批准标志着肿瘤学上的一个里程碑; 然而，在临床上，HIF2α抑制的全部潜力和限制才刚刚开始探索。在这里，我们简要回顾了在肿瘤中阻断HIF2α的分子基础，并回顾了可用的临床前和临床数据，阐述了可能对这种方法特别敏感的突变。我们还概述了一些内在和获得性对HIF2α抑制剂的耐药机制，包括HIF2α门卫口和其相互作用伙伴ARNT的获得性突变。最后，我们提出Belzutifan在由VHL突变引起的遗传性低氧引起的肿瘤中表现出的高效性表明，重点关注其他类似导致HIF2α稳定的突变，例如在三羧酸循环（TCA）循环中发生干扰的神经内分泌肿瘤中发生的突变（SDHA / B / C / D，FH，MDH2，IDH2），HIF羟化酶（EGLN / PHDs ）和编码HIF2α的基因EPAS1。©作者（S）2022。由牛津大学出版社代表内分泌学会出版。版权所有。 如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。
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ENDOCRINE REVIEWS
2022 Nov 03
SalvatoreMinisola,Se...
TUMOR-INDUCED OSTEOMALACIA: A COMPREHENSIVE REVIEW.
ENDOCRINE REVIEWS
肿瘤诱发骨软化症（TIO）是一种超级罕见的副肿瘤综合征，由于成纤维细胞生长因子23（FGF23）的过度产生而引起，在影响患者的发病率方面具有深远的影响。 TIO是一种常被漏诊的疾病，需要医生增强对其认识，以便及时和正确地管理患者。患有TIO的患者通常报告的症状是非特异性的，因此诊断难以确定，最初的误诊率超过95％。 TIO的生化特征由低磷血症、FGF23的升高或不当的正常水平以及1,25（OH）2D的降低或正常低循环水平表示。在大多数受影响的患者中，磷酸盐分化间充质肿瘤是TIO潜在的病理实体。现在有证据表明，FN1-FGFR1和FN1-FGF1融合基因存在于导致这种副肿瘤综合征的肿瘤约一半中。导致TIO的肿瘤通常很小且生长缓慢。它们可以在从头到脚的身体各个部位发生，软组织和骨骼中的患病率相似。有许多功能和解剖学成像技术可用于肿瘤定位；68Ga DOTA为基础的技术具有更好的敏感性。手术是首选的治疗方法；如果无法定位肿瘤或切除不完整，现在有多种医学治疗方法可供选择。©作者（S）2022。由牛津大学出版社代表内分泌学会出版。保留所有权利。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。
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ENDOCRINE REVIEWS
2023 Jan 12
AnvitaKomarla,Suzann...
Recent Advances in the Role of Autophagy in Endocrine-Dependent Tumors.
ENDOCRINE REVIEWS
细胞自噬在多种癌症类型中发挥着复杂的作用，包括内分泌依赖性癌症，通过提供细胞代谢的燃料和清除受损基质。这种保守的循环过程在肿瘤类型中有双重功能，在早期阶段可以抑制肿瘤，但在已建立的疾病中可以促进肿瘤。本研究重点探讨自噬在内分泌依赖性肿瘤中在癌症发生、肿瘤发生、转移和治疗反应方面的争议性角色。我们总结了迄今为止的临床试验结果，并强调在内分泌依赖性肿瘤尤其是乳腺癌和前列腺癌中需要进行更多的机制、临床前和临床研究。©作者（S）2023。由牛津大学出版社代表内分泌学会出版。
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EMBO Molecular Medicine
2023 Jan 18
Li-MinWang,PingyuanW...
Thioparib inhibits homologous recombination repair, activates the type I IFN response, and overcomes olaparib resistance.
EMBO Molecular Medicine
多聚腺苷酸核苷酸聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）已经显示出治疗BRCA缺陷肿瘤的巨大潜力。但是，超过40％的BRCA缺陷患者对PARPi无反应。在这里，我们报告了一种下一代PARPi，即thioparib，对PARPi敏感和耐药的具有同源重组（HR）缺陷的细胞在体内外均表现出高的抗肿瘤活性，包括针对多种PARP，包括PARP1，PARP2和PARP7的高亲和力。 Thioparib治疗引起了PARP1依赖的DNA损伤和复制应激，引起S期停滞和凋亡。相反，thioparib强烈抑制了HR介导的DNA修复，并增加了RAD51成核点形成。值得注意的是，thioparib通过靶向抑制PARP7，激活STING / TBK1依赖的STAT1磷酸化，在免疫复合小鼠模型中触发了I型干扰素（IFNs）的强烈诱导，并导致肿瘤生长延缓。然而，thioparib对肿瘤生长的抑制作用在PARP1敲除小鼠中更为显著，这表明相对于thioparib这种全谱抑制剂，特异性PARP7抑制剂更为适用于临床应用。最后，基因组规模的CRISPR筛选确定了PARP1和MCRS1作为能够调节thioparib敏感性的基因。总之，thioparib作为同时作用于DNA损伤应答和抗肿瘤免疫的下一代PARPi，为治疗高活性HR肿瘤，包括早期PARPi耐药肿瘤提供了治疗潜力。 ©2023作者。根据CC BY 4.0许可证条款发表。
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EMBO Molecular Medicine
2023 Jan 24
LoraineJarrosson,Sté...
An in vivo avian model of human melanoma to perform rapid and robust preclinical studies.
EMBO Molecular Medicine
携带BRAFV600基因突变的转移性黑色素瘤患者可以使用BRAF和MEK抑制剂（BRAFi/MEKi）联合治疗，但天生和后天的耐药性总是会发生的。预测患者对靶向治疗的反应对指导临床决策至关重要。我们在这里描述了一种高效的患者来源异种移植模型的开发，采用鸟胚作为宿主（AVI-PDXTM），并适应患者黑色素瘤活检组织。在这个体内模式中，我们描绘了患者样本在胚胎皮肤内快速、可重复的肿瘤移植，以保留关键的分子和表型特征。我们展示了在这些AVI-PDXTM中，对BRAFi/MEKi的敏感性和耐药性可以可靠地进行建模，以及与其他药物的协同作用。我们进一步提供了概念证明，AVI-PDXTM模拟了黑色素瘤患者对BRAFi/MEKi的反应多样性，在几天内得到了验证，从而使其成为个性化药物筛选的有价值工具，并用于评估新的联合策略。© 2023作者。根据CC BY 4.0许可条款发表。
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EMBO Molecular Medicine
2023 Jan 26
SanneBootsma,Maarten...
The molecular biology of peritoneal metastatic disease.
EMBO Molecular Medicine
腹膜转移是胃肠恶性肿瘤中一种常见的肿瘤细胞扩散形式。腹膜转移性疾病（PMD）与严重的发病率和抗目前采用的治疗方案有关。鉴于与远处器官转移相比的独特扩散途径以及腹腔独特的微环境，需要特定的肿瘤细胞特征才能发展PMD。在本综述中，我们概述PMD已知的组织病理学、基因组学和转录组特征。我们发现，代表间充质亚型的癌症在各种恶性肿瘤中与PMD强相关。此外，我们还讨论了转移癌细胞所在的腹膜生态位，包括腹膜免疫系统的关键作用。总之，我们表明PMD应被视为一个不同的疾病实体，需要定制的治疗策略。
©2023年作者。根据CC BY 4.0许可证的条款发表。
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EMBO Molecular Medicine
2023 Feb 01
NanLi,HongLiu,YujiaX...
Targetable Brg1-CXCL14 axis contributes to alcoholic liver injury by driving neutrophil trafficking.
EMBO Molecular Medicine
酒精性肝病（ALD）占肝硬化和肝细胞癌患者的很大一部分。在本研究中，我们研究了Brahma相关基因1（Brg1）在ALD发病机制中的作用和在ALD干预中的意义。我们报告Brg1表达在ALD小鼠模型、暴露于酒精的肝细胞和人类ALD标本中升高。调节Brg1在肝细胞中的表达影响了小鼠ALD的发展。流式细胞术显示，Brg1缺陷特异性抑制了ALD小鼠肝内Ly6G+中性粒细胞的浸润。RNA测序鉴定了C-X-C基序趋化因子配体14（CXCL14）作为Brg1的一个潜在靶点。CXCL14沉默减轻了小鼠的ALD发病，而CXCL14过表达则增加了小鼠的ALD发病。重要的是，用小分子化合物PFI-3抑制Brg1或给CXCL14受体拮抗剂的小鼠口服，均改善了小鼠ALD的发病。最后，在ALD患者中检测到Brg1表达、CXCL14表达和中性粒细胞浸润之间的正相关性。总之，我们的数据提供了以Brg1-CXCL14轴为靶点进行ALD干预的理念证明。 © 2023该作者。根据CC BY 4.0许可证条款发布。
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EMBO Molecular Medicine
2023 Feb 01
SerenaBrundu,Virgini...
Mutated axon guidance gene PLXNB2 sustains growth and invasiveness of stem cells isolated from cancers of unknown primary.
EMBO Molecular Medicine
未知原发癌（CUP）发展所需的遗传变化仍然不清楚。对14个经过严格筛选的CUP样本进行全外显子组分析未发现已知驱动基因中特定的经常性突变。然而，通过将CUP的突变谱与大多数其他人类肿瘤类型进行比较，发现基于轴突导向KEGG通路的基因的变化持续富集。特别是，PlexinB2（PlxnB2）的G842C突变被预测为活化。实际上，在CUP干细胞中敲除突变但不敲除野生型PlxnB2导致在培养中自我更新和增殖以及在小鼠中的肿瘤形成能力受损。相反，将G842C-PlxnB2遗传转移足以促进小鼠中CUP干细胞的增殖和肿瘤形成。值得注意的是，CUP细胞中的G842C-PlxnB2表达与基础EGFR磷酸化有关，EGFR阻断剂可降低依赖于突变受体的CUP细胞的活力。此外，突变的PlxnB2诱导CUP细胞侵袭性，经EGFR抑制剂治疗可被阻断。总之，我们发现一个轴突引导基因PLXNB2的新的活化突变可以支持来自未知原发癌的干细胞的增殖自主性，并以EGFR依赖的方式赋予侵袭性。©2023作者。根据CC BY 4.0许可证条件发布。
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