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DRUG METABOLISM REVIEWS
2023 Feb 20
CaiqinYan,TingPeng,T...
Molecular mechanisms of hepatotoxicity induced by compounds occurring in Evodiae Fructus.
DRUG METABOLISM REVIEWS
植物乳茄（EF）是中国常见的草药，具有悠久的药用历史，已经证明对癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病等许多有前途的药理作用。然而，与EF消费相关的肝毒性报告越来越多。不幸的是，从长远来看，EF的许多隐性成分及其毒性机制仍不为人所了解。最近，代谢激活EF的肝毒性化合物生成反应性代谢物（RMs）被认为与此有关。在这里，我们捕获与这些化合物肝毒性相关的代谢反应。首先，EF的肝毒性化合物被肝细胞色素P450酶（CYP450）酶催化氧化，生成RMs。随后，高度亲电的RMs可以与生物分子中包含的亲核基团反应，如肝蛋白、酶和核酸，形成结合物和/或加合物，导致一系列毒理后果。此外，目前提出的生物病理发病机制，包括氧化应激、线粒体损伤和功能障碍、内质网（ER）应激、肝代谢紊乱和细胞凋亡。简而言之，本文更新了代谢激活EF的七种肝毒性化合物路径的知识，并从生化角度提供了对提出的分子肝毒性机制的相关见解，以便为在临床上合理应用EF提供理论指南。
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DRUG METABOLISM REVIEWS
2023 Feb 23
XuMao,HuiLi,JiangZhe...
Effects of xenobiotics on CYP1 enzyme-mediated biotransformation and bioactivation of estradiol.
DRUG METABOLISM REVIEWS
内源性雌二醇（E2）对生理和药理活性具有多种影响，通常用于激素替代疗法。然而，长期和过度接触E2可能增加雌激素癌症的风险。据报道，E2的CYP1酶介导的生物转化主要涉及其解毒和致癌通路之间的平衡。在三种关键的CYP1酶（CYP1A1，CYP1A2和CYP1B1）中，CYP1A1和CYP1A2主要催化产生无毒的2-羟基雌二醇（2-OH-E2），而CYP1B1专门催化产生致基因突变的4-羟基雌二醇（4-OH-E2）。4-OH-E2可以被进一步代谢成伴随着反应性氧化物（ROS）产生的亲电醌中间体，从而引发DNA损伤。由于CYP1活性的异常变化可以极大地影响E2的生物活化过程，因此外源物对CYP1酶的调节作用对于E2相关的癌症发生发展至关重要。迄今为止，已经发现数千种天然和合成化合物具有在三个CYP1成员上显示潜在抑制和/或诱导作用的能力。一般来说，这些化学物质具有相似的平面多环骨架，其结构基序和取代基对于它们的抑制/诱导效率和对CYP1酶的选择性至关重要。本综述基于化学类别全面总结了这些已知的E2代谢CYP1的抑制剂和/或诱导剂，并讨论了它们的结构活性关系，这将有助于更好地理解外源物调节的CYP1活性与雌激素癌症易感性之间的相关性。
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DRUG DISCOVERY TODAY
2023 Feb 02
XinHuang,HaoyuGuo,Lu...
Biomimetic cell membrane-coated nanocarriers for targeted siRNA delivery in cancer therapy.
DRUG DISCOVERY TODAY
小干扰RNA（siRNA）治疗癌症是一项越来越受关注的研究重点。然而，它们在临床应用中面临的主要障碍是以期望的水平将siRNA定位输送到癌细胞。细胞膜包覆的纳米载体具有细胞膜和纳米颗粒（NPs）的两种性质的优点。在本综述中，我们重点介绍最常见的RNAi治疗和siRNA输送的细胞外和细胞内障碍。此外，我们讨论了不同细胞膜包覆的纳米载体用于靶向siRNA输送的临床应用，包括癌细胞膜（CCMs）、血小板膜、红细胞膜、干细胞膜、外泌体膜和混合膜。总之，仿生细胞膜包覆的纳米技术是癌症治疗中靶向siRNA输送的有前途的策略。 版权所有©2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。
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DRUG DISCOVERY TODAY
2023 Feb 02
HongyuLi,QiongZhang,...
The development of small molecules targeting methyltransferase-like 3.
DRUG DISCOVERY TODAY
在哺乳动物中，N6-甲基腺苷（m6A）被认为是最常见和保守的mRNA修饰。甲基转移酶类似物3（METTL3）是m6A甲基化修饰的主要调节因子。由于大量研究将METTL3失调与各种疾病和改变的生理状态，特别是癌症的生长和启动联系起来，小分子靶向METTL3可能是许多疾病治疗的有效方法。在这里，我们系统地回顾了针对METTL3靶点的小分子的发现以及它们未来的发展，以供研究该领域的研究者参考。版权所有©2023 Elsevier Ltd.
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DRUG DISCOVERY TODAY
2023 Feb 06
LanZhang,YaoChen,Zhi...
Development of JmjC-domain-containing histone demethylase (KDM2-7) inhibitors for cancer therapy.
DRUG DISCOVERY TODAY
组蛋白甲基化是最常见的组蛋白修饰之一，也是基因转录调控的高动态调节因子。赖氨酸残基的甲基化可以改变染色质结构，有助于调节基于DNA的核活动。赖氨酸脱甲基化酶控制和维持影响染色质结构和细胞特性的表观遗传因子。多种疾病，包括恶性肿瘤，与它们的失调有关。生物化学和发病学的进展促进了小分子抑制剂和工具化合物的发现，这些化合物可以干扰赖氨酸脱甲基化。在本综述中，我们着重讨论JmjC域含有组蛋白赖氨酸脱甲基酶（KDM2-7）的结构和生物学作用、代表性抑制剂及其在癌症治疗中的治疗潜力，并旨在提供关于JmjC-KDM抑制剂的开发的独特见解。版权所有©2023 Elsevier Ltd。保留所有权利。
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DRUG DISCOVERY TODAY
2023 Feb 16
ManasiSPote,RajeshNG...
ATP-binding cassette efflux transporters and MDR in cancer.
DRUG DISCOVERY TODAY
在众多已知的多重耐药机制中，ATP结合盒（ABC）转运蛋白将药物分子从细胞中排出是限制现代抗癌药物疗效的主要因素。在本综述中，我们突出了有关主要MDR相关ABC转运蛋白（例如P糖蛋白（P-gp），多药抗性蛋白1（MRP1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP））的结构、功能和调节机制的更新信息，以及调节剂对其功能的影响。我们还提供了有关可用于对抗癌症治疗中出现的MDR危机的不同ABC转运蛋白调节剂的重点信息。最后，我们还讨论了将ABC转运蛋白作为治疗靶点的重要性，以及将ABC转运蛋白抑制剂转化为临床实践的未来战略规划。版权所有© 2023 Elsevier Ltd.。保留所有权利。
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DRUG DISCOVERY TODAY
2023 Feb 21
PanagiotisFilis,Ioan...
Longitudinal ctDNA profiling in precision oncology and immunο-oncology.
DRUG DISCOVERY TODAY
循环肿瘤DNA(ctDNA)的连续分析正在成为预后、预测和患者监测生物标志物。在转移性环境中，已经通过监管机构批准或推荐了几个多基因ctDNA检测方法，以个性化的靶向治疗为主，特别是针对肺癌。相比之下，在非转移性疾病中，检测因为预防性治疗后产生的最小残留疾病(MRD)的ctDNA存在重大的技术挑战。通过使用肿瘤基因组学指导的连续ctDNA分析，多项研究提供了关于ctDNA在预测复发风险方面敏感性和特异性的有希望的发现。本文讨论了ctDNA作为生物标志物用于指导转移性疾病靶向治疗的进展、限制和未来前景，以及使用ctDNA MRD检测用于指导非转移性环境下的辅助治疗。版权所有©2023 Elsevier Ltd.。保留所有权利。
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DRUG DELIVERY
2023 Dec
BalázsVári,LeventeDó...
SREKA-targeted liposomes for highly metastatic breast cancer therapy.
DRUG DELIVERY
化学疗法仍是各种肿瘤类型中的主要治疗方法，通常伴随着转移导致预后不佳。搭载CREKA靶向部分的PEG化脂质体是众所周知的治疗剂，尤其是在高度转移实验模型中。CREKA特异性靶向肿瘤相关ECM，该ECM存在于原发瘤和转移瘤部位。为了更好地理解靶向部分的功能，我们决定设计不同量的靶向部分附着在它们的DSPE-PEG分子上的各种脂质体制剂。此外，设计了新的肿瘤归巢性五肽（SREKA），以及SREKA和DSPE-PEG之间的新型连接策略。首先，研究了药物载荷脂质体的体外增殖抑制和其载荷的细胞摄取。之后，测量了小鼠血液中脂质体的稳定性和不同组织中的药物积累。此外，还检查了不同脂质体制剂的体内肿瘤生长和转移抑制能力。根据我们的比较研究，SREKA-脂质体在制剂后具有均一的表型，并具有类似的特性和肿瘤归巢能力，与CREKA-脂质体相似。然而，在连接中将N-端半胱氨酸换成丝氨酸，可以获得更高的产量和更好的稳定性。我们还表明，DSPE-PEG附着的靶向部分的数量在脂质体的稳定性中起着重要作用，因此它在毒性和靶向方面发挥重要作用。此外，我们提供了证据表明，SREKA-脂质体可以显著抑制原发肿瘤的生长和转移发生率，增加携带肿瘤的小鼠的存活率。
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DRUG DELIVERY
2023 Dec
ThikryatNeamatallah,...
Andrographolide nanophytosomes exhibit enhanced cellular delivery and pro-apoptotic activities in HepG2 liver cancer cells.
DRUG DELIVERY
Andrographis paniculata的主要活性成分Andrographolide（AG）已知可以抑制数种癌细胞的增殖。然而，其溶解度和细胞渗透性差限制了其在临床应用中的使用。在这项研究中，使用l-α磷脂酰胆碱（PC）：AG摩尔比和超声时间（ST）作为自变量，制备和优化了AG负载的植物体（AG-PTM）并确定其粒径。最佳配方为AG：PC摩尔比为1：2.7和ST为4.9分钟，粒径为243.7±7.3 nm，多分散性指数（PDI）为0.310，包封效率为72.20±4.53。该配方还显示出AG在24小时内缓慢释放的效果。研究了AG-PTMs对肝癌细胞系HepG2的抗增殖活性。AG-PTMs显著抑制了HepG2细胞的生长，IC50值为4.02±0.14 µM。在孵育该最佳配方的情况下，HepG2细胞对AG的摄取显著增强。AG-PTMs还导致G2-M期细胞周期停滞并增加了Pre-G1期细胞的凋亡分数。这些效应与氧化应激和线粒体功能障碍有关。此外，AG-PTMs显著上调了BAX的mRNA表达并下调了BCL2的mRNA表达。此外，与原始AG相比，AG-PTMs显著增强了caspase-3的浓度。这些数据表明，AG的植物体传递通过增强细胞摄取，将细胞周期阻滞在G2-M期，并诱导线粒体依赖性的凋亡显著抑制了HepG2细胞的增殖。
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DRUG DELIVERY
2023 Dec
YangJiaying,SunBo,We...
Arenobufagin-loaded PEG-PLA nanoparticles for reducing toxicity and enhancing cancer therapy.
DRUG DELIVERY
Arenobufagin（ArBu）是一种天然抗癌药物，具有良好的抗肿瘤效果，但由于其毒性，其临床应用和药物研发潜力受到限制。本研究旨在通过将其纳入聚乙二醇-聚乳酸共聚物（PEG-PLA）中，减少ArBu的毒副作用并提高肿瘤治疗的疗效。通过薄膜水化法制备了ArBu@PEG-PLA微粒。通过大小、稳定性、药物载荷、封装率和药物释放等方面来表征优化后的微粒。在A549细胞和肿瘤小鼠上评价了微粒的抑制肿瘤效果。 ArBu @ PEG-PLA微粒具有良好的药物载荷能力，释放性能和稳定性。它们可以通过EPR效应在肿瘤部位积累。微粒通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。与自由ArBu相比，ArBu @ PEG-PLA微粒在急性毒性评估实验中具有更低的毒性和更高的安全性。肿瘤小鼠的体内抗肿瘤实验表明，ArBu@PEG-PLA微粒的肿瘤抑制率为72.9％，比自由ArBu（57.1％）高1.28倍，因此显示出良好的肿瘤治疗效果。本研究表明，ArBu@ PEG-PLA高分子微粒可以显着改善ArBu的毒性和治疗疗效。这些结果可能会导致新的治疗策略，降低ArBu的毒性并增强肿瘤治疗效果。
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