结直肠癌是一个重要的健康问题。它现在是全球第三常见的癌症，第四大癌症死因。本研究旨在评估机器学习算法在诊断后1-5年内预测结直肠癌患者生存率的性能，并确定最重要的变量。本研究使用了1236名诊断为结直肠癌的患者和118个预测变量。感兴趣的结果是一个二元变量，指示患者是否在相应的年份存活。使用与结果的互信息得分选择了20个预测变量。我们实施了11个机器学习算法，并使用分层折叠交叉验证和配对学生t检验来评估它们的性能。我们将结果与卡潘-迈尔（Kaplan-Meier）估计和考克斯比例风险回归进行了比较。 对于每个存活年份的最重要的20个预测变量，逻辑回归算法的接收器操作特性曲线下面积分别为0.850（0.014SD，95％CI为0.840-0.860）和0.872（0.014SD，95％CI为0.861-0.882）。使用最重要的5个预测变量，相应的值分别为0.793（0.020SD，95％CI为0.778-0.807）和0.794（0.011SD，95％CI为0.785-0.802）。预测1年的最重要变量是R残余数，M远处转移，总体阶段，5年内可能的复发和肿瘤长度，而预测5年的最重要变量是5年内可能的复发，R残余数，M远处转移，阳性淋巴结数量和姑息化疗。生物标志物似乎不在前20个最重要的变量之中。对于所有生存区间，顶级模型的概率与Kaplan-Meier估计一致，均在一倍标准差和95％置信区间内。 研究结果表明，机器学习算法可以预测结直肠癌患者的生存概率，并可用于协助临床护理管理中的决策。此外，该研究揭示了评估结直肠癌患者短期和长期生存的最重要变量。 版权所有©2023年作者。Elsevier B.V.出版，版权所有。

现实建模分解脑组织对于虚拟神经外科系统中的脑肿瘤切除模拟非常重要。然而，现有的方法无法表征脑组织的非弹性行为，如塑性变形和分解演化，因此在模拟脑肿瘤切除手术方面效果不佳。本文提出了一种用于模拟脑肿瘤切除的纤维软组织分解模型。使用代表性体积单元的分解变量来表征纤维软组织的分解状态，并呈现在外部载荷作用下的弹塑性变形下的分解演化。模拟结果表明，所提出的模型在纤维软组织断裂模拟中提供了真实、稳定和直观的结果。随着外部载荷的增加，纤维软组织开始出现裂纹，裂纹扩大和繁殖直到最终合并形成断裂。所提出的模型被整合到脑肿瘤切除的模拟中。实验结果表明，用弹塑性变形来建模纤维软组织分解是可行的，可以实现相对高度逼真的视觉反馈。版权所有©2023 Elsevier B.V.。

混合血统激酶域样蛋白 (MLKL) 被广泛认为是坏死样细胞死亡的执行者，在其中 MLKL 介导坏死样信号和触发细胞死亡，以一种依赖于受体相互作用蛋白激酶 3 (RIPK3) 的方式。近来，人们越来越注意到 RIPK3 在肝细胞中具有内在的沉默，这引起了关于 MLKL 在肝细胞癌 (HCC) 中的作用的问题。本研究报告了 MLKL 在调节与坏死样细胞死亡不同的编程性细胞死亡 - -“ parthanatos”中的以前未被认识的作用。在具有内在 RIPK3 缺陷的 HCC 细胞中，MLKL 的敲除阻碍了原位异种移植肿瘤生长，激活了抗肿瘤免疫应答，并增强了同种异体 HCC 肿瘤模型中免疫检查点阻断治疗的治疗效果。在机械学上，MLKL 在维持 HCC 细胞内质网 (ER)-线粒体 Mg2+ 动态方面是必需的。MLKL 缺乏限制了 ER Mg2+ 的释放和线粒体 Mg2+ 的摄取，导致 ER 功能障碍和线粒体氧化应激，这两者共同导致对代谢应激诱导的 parthanatos 的敏感性增加。重要的是，药理学上通过抑制聚腺苷酸核苷酸缀合酶阻止 parthanatos，可以恢复 MLKL 敲除 HCC 肿瘤中的肿瘤生长和免疫逃逸。综上所述，我们的数据证明了 MLKL 在调节 parthanatos 中的 RIPK3 无依赖性作用，并强调了 MLKL 在促进肝细胞癌中的免疫逃避中的作用。 © 2023。作者。

HER2属于人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族。其过度表达或过度活化是多种癌症的主要原因。 HER2主要通过与其他家族成员（例如EGFR）二聚化进行功能。然而，异二聚体组装的分子细节尚未完全理解。在这里，我们报告了EGF和表皮生长因子结合的EGFR / HER2外域复合物的冷冻电镜结构，分别以3.3 Å和4.5 Å的分辨率。结合功能分析，我们证明仅HER2的二聚化臂，而非EGFR的二聚化臂，对于它们的异二聚体形成和信号转导是必不可少的。此外，我们使用单分子实时细胞成像分析了基因组编辑细胞中内源性EGFR和HER2分子的差异膜动力学和瞬态相互作用。此外，我们还展示了与HER2的相互作用可以使EGFR抵抗内吞作用。综上，这项工作深入了解EGFR / HER2复合物的独特结构特性和动力学。 © 2023.作者(们)。

PD-1/PD-L1靶向的免疫检查点阻断（ICB）治疗已经显示在肺癌中具有持久的临床效益。然而，许多患者对ICB治疗反应不佳，强调了我们对PD-L1调控和治疗抵抗的不完全理解。我们发现MTSS1在肺腺癌中下调，导致PD-L1上调、CD8+淋巴细胞功能受损和增强肿瘤进展。MTSS1下调与患者ICB疗效改善相关。机械上，MTSS1与E3连接酶AIP4相互作用，对PD-L1在赖氨酸263位单泛素化，导致PD-L1内吞信号传导及溶酶体降解。此外，EGFR-KRAS信号在肺腺癌中抑制MTSS1且上调PD-L1。更重要的是，通过临床抗抑郁药物克劳米普拉明靶向AIP4和ICB治疗的结合可以改善治疗反应并有效抑制免疫竞争力小鼠和人源化小鼠中ICB抗性肿瘤的生长。总的来说，我们的研究发现了MTSS1-AIP4轴用于PD-L1的单泛素化，并揭示了潜在的抗抑郁药物和ICB联合治疗。 ©2023作者。

GPR20是一个A类孤儿G蛋白偶联受体（GPCR），由于其不同的高表达而成为胃肠间质瘤（GIST）的潜在治疗靶点。最近，在GIST治疗的临床试验中，开发了一种包含GPR20结合抗体（Ab046）的抗体药物结合物（ADC）。在没有任何已知配体的情况下，GPR20在基础活性高的情况下会不断激活Gi蛋白，但它如何实现这种高基础活性仍不清楚。在这里，我们报道了人类GPR20复合物的三个冷冻电镜结构，包括在无Ab046 Fab和有Ab046 Fab存在的情况下与Gi耦合的GPR20和无Gi的GPR20。值得注意的是，这些结构显示一个独特折叠的N末端螺旋上覆盖着跨膜区域，我们的突变研究表明该盖区在刺激GPR20的基础活性中发挥了关键作用。我们还揭示了GPR20和Ab046之间的分子相互作用，这可能有助于设计具有增强亲和力或新功能的工具抗体以用于GPR20。此外，我们报道了一个未指定密度占据的正位点，其中可能对于探索去孤儿化机会是至关重要的。©2023作者。

SETD2是一种H3K36三甲基转移酶，在肺腺癌中是最常见的表观遗传修饰因子之一，其突变频率约为9%。然而，SETD2功能缺失如何促进肿瘤发生仍不清楚。使用条件性Setd2-KO小鼠，我们证明Setd2缺陷加速了KrasG12D驱动的肺部肿瘤起始，增加了肿瘤负担，并显著降低了小鼠的生存率。集成染色质可及性和转录组分析揭示了一个可能的SETD2肿瘤抑制模型，即SETD2缺失激活嵌入内部的增强子驱动癌基因转录输出，包括KRAS转录特征和PRC2被抑制的目标，通过调节染色质可及性和组蛋白伴侣招募。重要的是，SETD2缺失使KRAS突变型肺癌对组蛋白伴侣（FACT）复合物或转录延伸的抑制在体内外敏感。总的来说，我们的研究不仅揭示了SETD2失去的如何塑造表观基因组学和转录景观以促进肿瘤发生的机制，而且还确定了SETD2突变癌症的潜在治疗策略。

ATR 抑制剂增强了对 DNA 复制叉口的化学治疗药物杀伤肿瘤细胞，但也会杀伤快速增殖的免疫细胞，包括活化的 T 细胞。然而，ATR 抑制剂 (ATRi) 和放疗 (RT) 可以结合起来在小鼠模型中产生 CD8+ T 细胞依赖性的抗肿瘤反应。为了确定 ATRi 和 RT 的最佳安排方案，我们确定了 AZD6738 (ATRi) 短程与长期日常治疗对 RT (第 1-2 天) 反应的影响。短期 ATRi (第 1-3 天) 加上 RT 导致肿瘤引流淋巴结 (DLN) 中的特异性抗原效应 CD8+ T 细胞的扩增，在 RT 1 周后出现。这是通过肿瘤浸润和外周 T 细胞的急性减少以及 ATRi 停止后快速增殖反弹，肿瘤中炎性信号的增加 (IFN-β，趋化因子，尤其是 CXCL10) 和 DLN 的炎性细胞的积累所先导的。相反，长期 ATRi (第 1-9 天) 阻止了 DLN 中特定于肿瘤抗原的效应 CD8+ T 细胞的扩增，并完全废除了短程 ATRi 与 RT 和抗 PD-L1 的治疗效果。我们的数据表明，ATRi 停止对于允许 CD8+ T 细胞对 RT 和免疫检查点抑制剂作出反应至关重要。

来源于肠道组织的上皮器官（称为“enteroids”）在体外重现了器官的许多方面，可用于生物发现、个性化医学和药物开发。我们在此检查了人类肠道发育过程中的细胞信号环境，以确定可能对上皮细胞发育和稳态至关重要的生长环境信号。我们发现，一种EGF家族成员——EPIREGULIN（EREG）在人类发育中的隐窝内得到强烈表达。在含有EGF的标准培养条件下生长的人类发育肠道所生成的enteroids，主要由干细胞和祖细胞组成，几乎没有分化和空间组织。我们的研究表明EREG能在体外取代EGF，EREG会形成具有分化腺囊和增殖区域以及分化了的中央空腔的空间分辨enteroids。对原始隐窝、EGF生长和EREG生长的enteroids进行多组学（转录组和表观基因组）分析表明，EGF-enteroids具有依赖于EGF浓度的改变染色质景观，下调主要肠道转录因子CDX2，并畸变表达胃部基因的现象。这与EREG生长的enteroids相反，后者在培养中仍保持肠道的特点。因此，EREG能够在体外创造一个稳态的肠道生长环境，实现对干细胞功能、细胞分化和疾病建模的研究。

针对肿瘤相关血管以增加免疫浸润可能增强治疗效果，然而很少有数据可用于评估抗血管生成对肿瘤微环境的影响。我们假设联合靶向免疫检查点的血管生成双重靶向将改善颅内和颅外疾病。我们利用皮下和左心室黑色素瘤模型评估抗PD-1/抗血管内皮生长因子（VEGF）和抗PD-1/lenvatinib（泛VEGF受体抑制剂）组合。进行细胞因子/趋化因子分析和流式细胞术以评估信号和免疫浸润群体。利用体外血脑屏障模型研究颅内治疗对内皮完整性和白细胞越过的影响。抗PD-1与抗VEGF或lenvatinib的组合可改善系统性黑色素瘤小鼠模型的存活率，减少肿瘤生长；治疗增加了TH1细胞因子/趋化因子信号。Lenvatinib减少了肿瘤相关巨噬细胞，但在治疗早期增加了浆细胞样树突状细胞；这种效果在抗VEGF上不明显。Lenvatinib和抗VEGF都导致肿瘤内部的血管减少。虽然抗VEGF促进了体外血脑屏障模型中的内皮稳定，而lenvatinib没有，但两种方案都能促进白细胞越过。联合靶向PD-1和VEGF或其受体可以促进黑色素瘤的抗肿瘤活动，但它们对肿瘤微环境的影响是不同的。这些研究提供了有关双重抗PD-1和抗血管生成组合的见解。