前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺癌重要的细胞表面靶标。关于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中PSMA组织表达异质性的数据有限。此外，调控PSMA表达的机制（由FOLH1基因编码）也不是很清楚。在这里，我们证明了PSMA在不同转移位点和mCRPC分子亚型之间存在异质性表达。在一个快速尸检队列中，每个患者采样了多个转移位点，我们发现13/52（25％）的病例没有检测到PSMA，23/52（44％）显示了个体转移之间PSMA表达的异质性，其中33（63％）个病例至少有一个PSMA阴性位点。PSMA阴性肿瘤显示出不同的转录谱，包括可治疗的靶标MUC1的表达。PSMA的丧失与FOLH1位点上的表观遗传学变化（包括CpG甲基化的增加和组蛋白3赖氨酸27（H3K27）乙酰化的丧失）有关。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的治疗逆转了这种表观遗传抑制，并在体内和体外恢复了PSMA的表达。总之，这些数据提供了关于mCRPC中PSMA表达模式和调节的新见解，并暗示表观遗传学疗法，特别是HDAC抑制剂，可用于增加PSMA水平。

2020年4月至2021年8月间进行了一项横断性研究。在黎巴嫩北部和黎巴嫩山区不同的诊所中，从260只家猫中收集了血样，目的是确定猫免疫缺陷病毒（FIV）和猫白血病病毒（FeLV）的血清流行率。报告的血清流行率分别为18.84%（95% CI 0.14-0.24）和13.84%（95% CI 0.09-0.18）。 FIV血清阳性与年龄、健康和绝育状态、淋巴瘤、乏力和呕吐有关。此外，男性、绝育状态、淋巴瘤、贫血、乏力和呕吐与FeLV血清阳性有显著关联。黎巴嫩的这些首次数据强调了实施预防计划以应对与FIV和FeLV相关的猫的发病率和死亡率的需要。 版权所有©2022 Elsevier Ltd. 。保留所有权利。

一项横断面研究在巴西南部对274只猫进行了调查，以估计Mycoplasma haemofelis PCR的患病率、相关因素以及其与FeLV和FIV的ELISA法的相关性。M. haemofelis的表观患病率为6.6%（18/274）（95% CI：3.6-9.5％），其中有33.3％的猫（6/18）同时感染了FeLV，5.6％（1/18）感染了FIV，5.6％（1/18）同时感染了两者。雄性猫更有可能对M. haemofelis呈阳性[OR：7.07（1.97-25.34）]。只有三只M. haemofelis阳性的猫出现了相关的临床变化，如粘膜苍白。对于年龄、血红蛋白浓度、压积和杆状中性白细胞计数，M. haemofelis阳性猫与阴性对照组之间存在显着差异。在巴西南部，Mycoplasma haemofelis很常见，而雄性猫的风险更高。由于它们身体健康，大多数猫可以归类为无症状带原者。版权所有©2023.由Elsevier Ltd.出版。

猫白血病病毒（FeLV）和猫免疫缺陷病毒（FIV）是全球范围内影响猫的反转录病毒，感染的普遍性根据地理区域而异。我们对1470只尸检猫的FIV和FeLV相关疾病进行了回顾性描述，其中396只（26.9％）感染了FeLV，199只（13.5％）感染了FIV，134只（9.1％）同时感染了FeLV和FIV。感染FeLV（OR 3.4）和同时感染FeLV和FIV（OR 1.9）的猫更容易患肿瘤。感染FeLV的猫的淋巴瘤和白血病诊断较高（分别为OR 3.9和19.4），同时感染FeLV和FIV的猫的淋巴瘤和白血病诊断也较高（分别为OR 1.9和19.3）。与未感染的猫相比，同时感染FeLV和FIV的猫诊断细菌病的几率更高（OR: 2.8），而感染FeLV的猫诊断病毒病的几率更高（OR: 2.8），其中猫感染传染性腹膜炎的诊断次数增加了2.2倍。受FIV感染的猫的肿瘤和感染性疾病与未感染的猫没有明显差异。根据我们的结果，在巴西南部观察到高普遍性的反转录病毒感染，主要与FeLV相关。感染的猫显著年轻于未感染的猫。与FeLV感染和FeLV和FIV coinfection相关的死亡主要是肿瘤和传染病。相反，FIV感染与任何特定疾病无关。Copyright © 2023 Elsevier Ltd. All rights reserved.

本研究的目的是系统评估计算机视觉中阈值算法对前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（PSMA-TV）衍生的肿瘤体积的定量分析在晚期前列腺癌患者中的影响。结果验证了这种分析与晚期前列腺癌患者总生存率的预测有关。本次研究中包括2018年1月至2020年12月接受[177Lu]Lu-PSMA-617放射性治疗的78位患者。使用放射性核素治疗前采集的[68Ga]Ga-PSMA-11正电子发射断层扫描（PET）图像来分析阈值算法。首先，使用先前评估的专有软件方案对所有PET图像进行半自动分析作为基准方法。随后，应用五种基于直方图的阈值方法和两种计算机视觉中广泛应用的本地自适应阈值方法来量化分子肿瘤体积。将得到的全身分子肿瘤体积与基线方法的统计相关性以及它们在标准鬼影扫描中的表现验证其对晚期前列腺癌患者总生存率的预测。使用不同阈值方法量化的整体PSMA-TV显示出与基准方法的高正相关性，其中基于广义直方图阈值（GHT）（Pearson r（r），p值（p）：r = 0.977，p < 0.001）和Sauvola阈值（r = 0.974，p < 0.001）的相关性最高，而Multiotsu （r = 0.877，p < 0.001）和Yen阈值方法（r = 0.878，p < 0.001）的相关性最低。所有患者的中位生存时间为9.87个月（95％CI[9.3至10.13]）。依据中位数整体PSMA-TV进行分层，低肿瘤负荷患者组的中位生存时间从11.8到13.5个月，而高肿瘤负荷患者组的中位生存时间为6.5到6.6个月。低肿瘤负荷的患者组在九种阈值方法中的八种（图2）中具有更高的生存概率（p <0.00625），包括SUVmax50（p = 0.0038），SUV≥3（p = 0.0034），Multiotsu（p = 0.0015），Yen （p = 0.0015），Niblack（p = 0.001），Sauvola（p = 0.0001），Otsu（p = 0.0053）和Li阈值（p = 0.0053）。计算机视觉中通常使用的阈值方法是半自动量化整体PSMA-TV的有前途的工具。提出的算法驱动的阈值策略比具有预定义值的阈值方法更少任意性且更不易偏见，有可能提高将整体PSMA-TV作为成像生物标志物的应用。©2023年。作者。

小鼠嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已经在复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中展现出临床益处。然而，小鼠的单链抗体可变区结构域的潜在免疫原性可能会限制CAR-T细胞的持续存在，导致复发。我们进行了一项临床试验，以确定自体和同种异体人源化CD19靶向CAR-T细胞（hCART19）在R/R B-ALL中的安全性和有效性。58名患者（年龄13-74岁）在2020年2月至2022年3月期间接受治疗。终点包括完全缓解率（CR）、总生存期（OS）、事件无发生期生存期（EFS）和安全性。总体上，93.1%（54/58）的患者在28天内达到了CR或CRi，53名患者的最小残留疾病结果为阴性。经过13.5个月的中位随访，估计1年的OS和EFS分别为73.6%（95% CI 62.1%到87.4%）和46.0%（95% CI 33.7%到62.8%），中位OS和EFS分别为21.5个月和9.5个月。输注后没有观察到人类抗小鼠抗体的显著增加（p = 0.78）。血细胞中B细胞减少持续时间长达616天，比我们以前的mCART19试验更长。所有毒性反应都是可逆的，包括36%（21/58）的患者出现严重的细胞因子释放综合征和5%（3/58）的患者出现严重的神经毒性反应。与我们以前的mCART19试验相比，接受hCART19治疗的患者具有较长的EFS，并且毒性增加较少。此外，我们的数据还表明，接受巩固治疗（包括同种异体造血干细胞移植或CD22靶向CAR-T细胞）的患者在接受hCART19治疗后EFS比没有巩固治疗的患者更长。hCART19对R/R B-ALL患者具有良好的短期疗效和可控毒性。NCT04532268。 ©作者（或其雇主（们））2023。在CC BY-NC许可下重新使用。 不得有商业再利用。由BMJ出版。

一些局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者对抗 programmed cell death protein 1（PD-1）/抗 programmed death-ligand 1（PD-L1）治疗反应不良，结合其他药物可能有所改善。本次开放标签的多中心、Ⅰb期试验研究了对综合谱选择性酪氨酸激酶抑制剂 sitravatinib 和抗-PD-1抗体 tislelizumab 进行联合治疗。本研究纳入了局部晚期/转移性 NSCLC 患者（A、B、F、H 和 I 队列；每组 n=22-24）。A 组和 F 组包括曾接受系统治疗的患者，分别患有抗 PD-(L) 1 难治/耐药的非鳞癌型（A 组）或鳞癌型（F 组）疾病；B 组包括曾接受系统治疗，患有抗 PD-(L) 1 初治的非鳞癌型疾病的患者；H 和 I 组包括无先前转移性疾病系统治疗史、无先前抗 PD-(L) 1/免疫治疗的 PD-L1 阳性非鳞癌型（H 组）或鳞癌型（I 组）组织学的患者。患者每天口服 sitravatinib 120 毫克，每隔三周静脉注射 tislelizumab 200 毫克，直至研究退出、疾病进展、不可接受的毒性或死亡。主要终点为在所有接受治疗的患者中（N=122）的安全/耐受性。次要终点包括研究者评估的肿瘤反应和无进展生存期（PFS）。随访中位数为10.9个月（范围：0.4-30.6）。98.4%的患者出现与治疗相关的不良事件(TRAEs)，其中51.6%的患者出现≥3级 TRAEs。TRAEs导致23.0%的患者停止使用其中任何一种药物。A、F、B、H和I组的整体应答率分别为8.7%（n/N：2/23；95% CI：1.1%到28.0%）、18.2%（4/22；95% CI：5.2%到40.3%）、23.8%（5/21；95% CI：8.2%到47.2%）、57.1%（12/21；95% CI：34.0%到78.2%）和30.4%（7/23；95% CI：13.2%到52.9%）。A组中的应答持续时间未达到中位数，其余组中的应答持续时间范围从6.9到17.9个月。78.3-90.9%的患者达到了疾病控制。中位 PFS 范围从4.2个月（A 组）到11.1个月（H 组）。在局部晚期/转移性 NSCLC 患者中，sitravatinib 加 tislelizumab 对大多数患者来说是可耐受的，没有出现新的安全信号，整体安全性与这些药物已知的安全性质相符。观察到了所有队列的客观反应，包括对系统和抗 PD-(L) 1 治疗初步反应的患者或患有抗 PD-(L) 1 耐药/难治疾病的患者。结果支持在选择的 NSCLC 群体中进一步研究。NCT03666143.©作者(或其雇主) 2023年。在CC BY-NC下重新使用，不得商业再利用。由BMJ出版

采用嵌合抗原受体T细胞的养生细胞疗法已经彻底改变了某些恶性肿瘤的治疗方式，但在胶质母细胞瘤等实体肿瘤方面的疗效有限，并且面临着安全治疗靶点的匮乏。作为一种替代方法，对肿瘤特异性新抗原的T细胞受体（TCR）改造养生细胞疗法引起了重大的兴奋，但在胶质母细胞瘤中不存在预临床系统严格地模拟这种方法。我们采用单细胞PCR来分离感兴趣的抗原受体，这个抗原指的是在小鼠胶质母细胞瘤模型GL261中先前发现的Imp3D81N新抗原（mImp3）。这个抗原受体被用来生成突变的Imp3-Specific TCR TransgenIC（MISTIC）小鼠，其中所有CD8 T细胞都是特异于mImp3的。通过细胞疗法模型，我们评估了新抗原特异性T细胞的治疗效果，该模型包括将激活的MISTIC T细胞和白介素2转移至淋巴血流贫血的带瘤小鼠。我们采用流式细胞术、单细胞RNA测序以及全外显子和RNA测序来检查治疗反应的因素。我们分离和表征了3x1.1C TCR，它对mImp3显示高亲和力，但没有野生型的交叉反应。为了提供mImp3特异性T细胞的来源，我们制备了MISTIC小鼠。在免疫细胞疗法模型中，激活的MISTIC T细胞输注导致快速的肿瘤内浸润和深远的抗肿瘤效应，在大多数GL261带瘤小鼠中实现了长期治愈。未对养生细胞疗法产生反应的小鼠组表现出保存的新抗原表达，但肿瘤内MISTIC T细胞功能障碍。MISTIC T细胞疗法的疗效在携带异质mImp3表达的肿瘤小鼠中丧失了，在多克隆人类肿瘤的靶向治疗方面显示出了障碍。我们生成并表征了第一种针对临床前胶质瘤模型内源性新抗原的TCR转基因体，并展示了移植新抗原特异性T细胞的治疗潜力。MISTIC小鼠为胶质母细胞瘤中抗肿瘤T细胞反应的基础和翻译研究提供了一个强大的新平台。

免疫检查点阻断(ICB)单药治疗对于肝细胞癌(HCC)的生存益处较差，原因是免疫抑制性肿瘤微环境(TME)引起的ICB抗药性和免疫相关副作用导致的药物停用。因此，迫切需要同时重塑免疫抑制性TME和改善副作用的新策略。我们利用体外和原位HCC模型探索和展示了常规临床用药曲普利，显著征服免疫抑制性TME的新作用。我们确定了TA对肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)中M2极化和多胺代谢的影响。在明确了TA的免疫调节效应后，我们引入了基于纳米医学的以肿瘤为靶点的药物传递策略，更好地利用TA，以逆转免疫抑制性TME并克服ICB抗药性用于HCC免疫疗法。我们发展了一种双pH敏感的纳米药物，同时携带TA和编程细胞死亡受体1抗体(aPD-1)，并在原位的HCC模型中评估了其肿瘤靶向药物传递和TME响应性药物释放的能力。最后，分析了我们结合TA和aPD-1的纳米药物的免疫调节效应、抗肿瘤治疗效应以及副作用。TA通过抑制TAMs和MDSCs中的M2极化和多胺代谢，发挥了征服免疫抑制性TME的新作用。成功合成了双pH敏感的纳米药物，同时携带TA和aPD-1。一方面，该纳米药物通过结合循环编程细胞死亡受体1阳性T细胞实现了肿瘤靶向药物传递，随后这些T细胞渗透到肿瘤中。另一方面，该纳米药物促进了酸性TME中的有效肿瘤内药物释放，释放aPD-1用于ICB，将TA包裹的纳米药物留在肿瘤组织中，以双重调节TAMs和MDSCs。由于TA和aPD-1的联合应用，以及高效的肿瘤靶向药物传递，我们的纳米药物有效地抑制了TAMs和MDSCs中的M2极化和多胺代谢，征服了免疫抑制性TME，这有助于在HCC上获得显著的ICB治疗疗效并降低副作用。 我们的新型肿瘤靶向纳米药物扩展了TA在肿瘤治疗中的应用，并具有打破ICB基础HCC免疫疗法僵局的巨大潜力。 ©作者(s)(或其雇主(s))2023年。在CC BY-NC下允许再利用。无商业再利用。由BMJ出版。

患有膀胱癌（BC）的患者如果无法使用顺铂或者患有不可切除的疾病，治疗选项就比较有限。我们之前已经表明，使用durvalumab（durva）和放疗疗法（RT）联合治疗BC病人的PD-L1为靶点是安全的。我们现在报告一项II期研究的结果，评估durva和RT对局部BC毒副作用和疗效的影响。这是一项单臂和多机构II期研究，N=26。纳入的患者有未切除的肿瘤，不能接受手术或者不能使用顺铂的UBC（T2-4 N0-2 M0）。患者在接受7周的RT时，同时接受durva治疗，之后再进行durva辅助治疗1年。(A) 一年进展生存期（PFS）和(B) 接受durva辅助治疗后的疾病控制率（DCR）。关键次要终点：(A)在durvaRT后的完全缓解（CR）（8周），(B)总生存期(OS),(C)PFS和(D)毒副作用。相关研究包括对基线肿瘤和血液（基线、durvaRT后）的生物标志物进行评估。中位随访时间为27个月。可评价的患者：24/26在durvaRT后，22/26在接受durva辅助治疗时进行了DCR评估，所有患者都进行了PFS和OS评估。在接受durva辅助治疗后，DCR为72.7％，CR为54.5％。一年PFS为71.5％，中位PFS为21.8个月。1年OS为83.8％，中位OS为30.8个月。durvaRT后8周的CR为62.5％。N + 患者的中位PFS和OS相似。durvaRT耐受性良好。等级≥3的与治疗相关的不良事件：贫血、高脂酶/淀粉酶、免疫性肾炎、转氨酶增高、呼吸困难(4级COPD/免疫反应)、疲劳、皮疹、腹泻和巩膜炎。没有发现基线肿瘤的PD-L1状态与结果之间的差异。具有CR / PR或SD的患者，其CD4 T细胞数量增加，PD-1 + CD4 T细胞数量减少，在外周血中的分泌细胞包括干扰素γ（IFNγ）产生细胞的CD8T细胞数量增加。Durva与RT并进行补充治疗，对患有N +患者的并发症的局部BC患者具有安全性和有前途的疗效。需要进行更大规模的随机研究，例如S1806和EA8185，以评估在BC中结合免疫疗法和放疗疗法的疗效。NCT02891161。©作者(或其雇主)（2023）。在CC BY-NC许可下重新使用。不得进行商业再利用。由BMJ出版。