肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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肾嫌色细胞癌

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急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

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TakeshiFujino,OmarAb...

New readers and writers of RNA modifications unique to leukemia stem cells.

RNA的化学修饰经由一系列的阅读器、写入器和擦除器调控基因表达。细胞干细胞学的两份最新研究1,2揭示了N6-甲基腺嘌呤(m6A)甲基转移酶METTL16和m6A阅读器IGF2BP2在引发白血病的细胞中所扮演的角色，为白血病开辟了令人振奋的新治疗靶点。Copyright © 2022 Elsevier Inc. All rights reserved.

Empowering human lung development.

通过生成胚胎人肺的多组学细胞图谱和建立人垫子前体细胞器官培养系统，最近的两项研究展示了人肺发育方面激动人心的研究进展。版权所有©2022 Elsevier Inc.保留所有权利。

LiHan,LeiDong,KeithL...

METTL16 drives leukemogenesis and leukemia stem cell self-renewal by reprogramming BCAA metabolism.

在哺乳动物mRNA中最普遍的内部修饰物N6-甲基腺苷（m6A）涉及许多病理过程。METTL16是一种最近被鉴定出的m6A甲基转移酶，然而其在白血病中的作用尚未被研究。在这里，我们通过CRISPR-Cas9筛选和实验验证显示METTL16是急性髓性白血病（AML）细胞生存所必不可少的基因。METTL16在人AML细胞中异常高表达，特别是在白血病干细胞（LSCs）和白血病引发细胞（LICs）中。METTL16的基因耗尽显著抑制AML起始／发展和维持，并且显著减弱LSC／LIC的自我更新，同时在小鼠中适度地影响正常造血。在机制上，METTL16通过在m6A依赖性方式中促进支链氨基酸（BCAA）转氨酶1（BCAT1）和BCAT2的表达并在AML中重编程BCAA代谢发挥其致癌作用。总体而言，我们的结果表征了leukemogenesis中的METTL16/m6A/BCAT1-2/BCAA轴并强调了METTL16介导的m6A表观转录组和BCAA代谢重编程在leukemogenesis和LSC／LIC维持中的关键作用。Copyright © 2022 Elsevier Inc. All rights reserved.

DavidCastillo-Azofei...

A DLG1-ARHGAP31-CDC42 axis is essential for the intestinal stem cell response to fluctuating niche Wnt signaling.

维持组织完整性的一个中心因素是干细胞对基质信号水平变化的反应。在肠道中，肠干细胞（ISCs）依赖Wnt配体进行自我更新和增殖。Wnt信号的短暂增加促进了损伤后或在炎症性肠病中的再生，而该途径的构成性活化则导致结肠癌。在这里，我们报告Discs large 1（Dlg1），尽管在肠道稳态期间细胞极性和轮换中是可以省略的，但在Wnt信号增加背景下，它是ISC的生存所必需的。RNA测序和基因突变的鼠模型表明，DLG1通过转录调节Arhgap31，一种使CDC42失活的GTP酶激活蛋白，调节细胞对增加的典型Wnt配体的反应。这些发现揭示了一个对于ISC对增加的基质Wnt信号反应至关重要的DLG1-ARHGAP31-CDC42轴。版权所有©2022 Elsevier Inc.。保留所有权利。

DennisJgamadze,James...

Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system.

由人类多能干细胞创建的脑器官类似体是大脑修复的一种前景性方法，因其可以获取许多大脑的结构特征并具有患者匹配修复的可能。然而，在受伤的成年哺乳动物大脑中，这些实体是否能够与宿主大脑网络整合并不确定。在此，我们提供结构和功能上的证据表明，人脑器官类似体成功地与成年大鼠视觉系统整合，移植到视觉皮层的大损伤空腔中。基于病毒的跨突触追踪揭示了器官类似体神经元与宿主视网膜之间的多突触通道和移植区与视觉系统其他区域之间的相互连接性。宿主动物的视觉刺激引起了器官类似体神经元的响应，包括方向选择性。这些结果表明，人脑器官类似体在插入到大的损伤空腔后有能力采用复杂的功能，这为恢复皮质损伤后的功能提供了一种翻译策略。发表在Elsevier Inc.上。

MarieSebert,Stéphani...

Clonal hematopoiesis driven by chromosome 1q/MDM4 trisomy defines a canonical route toward leukemia in Fanconi anemia.

Fanconi贫血（FA）患者经历染色体不稳定，导致造血干/祖细胞（HSPC）枯竭和易发生预后差的髓系白血病。基于335名患者的纵向队列，我们对62名具有克隆进化的患者进行了临床、基因组和功能研究。我们发现一种独特的体细胞结构变异和突变模式，其中FA标志的是不平衡的微缩同源介导的易位驱动拷贝数变化，与BRCA相关癌症共享特征。其中一半的患者出现了染色体1q增益，并通过MDM4三倍体下调p53信号驱动克隆造血，随后发生二次急性髓系白血病基因改变。功能上，MDM4三倍体使小鼠和人类原发性FA HSPCs具有更高的适应性，挽救了炎症介导的骨髓衰竭，并在FA小鼠模型中驱动克隆优势，而靶向MDM4在体内外干扰了白血病细胞。我们的研究结果识别了朝向二次白血病发生的线性路径，并揭示了早期MDM4驱动的基础p53活化下调在其中发挥了关键作用，为监测和治疗方案开辟了新的前景。版权所有©2023 Elsevier Inc. 发布。

NazlicanAltinisik,Dh...

Brain organoids restore cortical damage.

大脑皮层的损伤是无法修复的，对再生医学构成挑战。关于脑器官能否代替受伤的脑区仍不清楚。在Cell Stem Cell杂志的这一期中，Jgamadze等人报告称，移植到大鼠视觉系统中的人类前脑器官长期保持结构连接，并在损伤后恢复了视觉功能。版权所有©2023 Elsevier Inc.发表。

FengZhang,KijunYoon,...

Epitranscriptomic regulation of cortical neurogenesis via Mettl8-dependent mitochondrial tRNA m3C modification.

越来越多的证据表明，在不同的生物过程中，各种表观转录的RNA修饰扮演着至关重要的角色。甲基转移酶METTL8在体外安装了线粒体tRNA的3-甲基脲嘧啶（m3C）修饰，然而它在完整的生物系统中的作用尚不清楚。本文的研究表明，Mettl8定位在线粒体，特异性地在小鼠胚胎皮质神经干细胞中将m3C安装在线粒体tRNAThr/Ser（UCN）上。在分子和细胞水平上，Mettl8在皮质神经干细胞中的缺失会导致线粒体蛋白翻译减少和呼吸活性减弱。在功能水平上，条件性的Mettl8除去会导致小鼠中的胚胎皮质神经干细胞维持受损，在体内可以通过药理学增强线粒体功能来得到挽救。类似地，METTL8促进人类前脑皮质器官的线粒体蛋白表达和神经干细胞维持。我们的研究揭示了Mettl8和线粒体tRNA m3C修饰在小鼠和人类胚胎皮质神经干细胞中维持的表观转录机制。版权所有© 2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。

LeslieACrews,WenxueM...

Reversal of malignant ADAR1 splice isoform switching with Rebecsinib.

腺苷脱氨酶作用于RNA1（ADAR1）在应激反应期间通过防止逆转录病毒整合和逆转底物保护基因组完整性。然而，炎症微环境诱导ADAR1p110至p150剪接异构体切换导致20种恶性肿瘤中的癌症干细胞（CSC）的生成和治疗抵抗性。之前，预测和预防ADAR1p150介导的恶性RNA编辑代表了一个重大的挑战。因此，我们开发了基于慢病毒的ADAR1和剪接报告基因，以非侵入性检测剪接介导的ADAR1腺苷-肌苷（A-to-I）RNA编辑激活；定量的ADAR1p150细胞内流式细胞术；一种选择性小分子抑制剪接介导的ADAR1激活的药物Rebecsinib，在剂量可以节省正常造血干细胞（HSPCs）的情况下抑制白血病干细胞（LSC）的自我更新并延长人类化LSC小鼠模型的生存期；和预先IND研究显示良好的Rebecsinib毒代动力学和药效学（TK/PD）特性。这些结果为将Rebecsinib作为临床ADAR1p150拮抗剂的发展奠定了基础，旨在消除恶性微环境驱动的LSC生成。版权所有©2023年作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

YingGao,XuepingZheng...

Intercellular transfer of activated STING triggered by RAB22A-mediated non-canonical autophagy promotes antitumor immunity.

STING是一种存在于内质网（ER）跨膜蛋白，可以在接受cGAMP刺激后介导先天性免疫激活，并通过自噬进行降解。本研究报道，激活的STING可以在细胞间转移，以促进抗肿瘤免疫，这一过程由RAB22A介导的非经典自噬触发。机制上，RAB22A参与PI4K2A的生成，生成PI4P进而招募Atg12-Atg5-Atg16L1复合物，诱导ER来源于RAB22A介导的非经典自噬体的形成，其中胜肽激动剂或化疗放疗激活的STING被包装。这种由RAB22A诱导的自噬体会与RAB22A正的早期内质体融合，形成一个新的细胞器，我们称之为Rafsosome（与早期内质体融合的RAB22A介导的非经典自噬体）。同时，RAB22A失活RAB7抑制Rafsosome与溶酶体的融合，从而促进带有活化STING的内泡的自噬体的分泌，形成一种新的外泌体，我们称之为R-EV（RAB22A诱导的外泌体）。激活STING的R-EV诱导受体细胞在肿瘤微环境中释放IFNβ，从而促进抗肿瘤免疫。一致性的是，RAB22A增强了小鼠中STING激动剂diABZI的抗肿瘤效应，高水平的RAB22A预示着鼻咽癌患者化疗放疗后的良好生存率。我们的发现揭示了Rafsosome调节激活STING的细胞间转移，以触发和传播抗肿瘤免疫，而非经典自噬体里的内部小泡由ER来源的，并以R-EV分泌出去，为理解细胞间膜蛋白的交流提供了新的视角。©2022作者。