本研究量化了 MS 患者中各种并发症、代谢综合征 (MS) 相关危险因素和合并症的纵向经济负担。这项回顾性研究利用了 2013 年全国健康访谈调查和 2012-2021 年国家健康访谈调查的关联数据国家健康保险研究数据库，用于识别 MS 个体及其特征。每种并发症的发生率计算为研究期间并发症事件的数量除以随访期间的总人年数。使用广义估计方程模型分析并发症的医疗费用，以确定调整患者特征后并发症的费用影响。对缺失率较高的变量（即死亡原因、体重指数）进行了敏感性分析。在超过 8.28 (±1.35) 年随访的 837 名 MS 个体中，最常见的并发症是微血管疾病（发病率肾病/视网膜病/神经病：每100人年有6.49/2.64/2.08起事件），其次是心血管疾病（2.47）、周围血管疾病（2.01）和癌症（1.53）。死亡是成本最高的事件（每人事件年成本：16,429 美元），癌症是成本最高的并发症（非 MS 和 MS 相关癌症为 9,127-11,083 美元）。患上非 MS/MS 相关的癌症、心血管疾病和肥胖相关的医疗状况会使年度费用增加 273% (95% CI: 181-397%)/175% (105-269%)、159% (118-分别为 207%) 和 140% (84-214%)。微血管疾病对年度费用的影响最小（即肾病/神经病/视网膜病分别增加 27% [17-39%]/27% [11-46%]/24% [11-37%]）。现有合并症会使每年的费用增加 20%（骨关节炎）至 108%（抑郁症）。病态肥胖（即体重指数 ≥ 35 kg/m2）使每年的费用增加 58% (30-91%)。昂贵的并发症（即心血管疾病、外周血管疾病、癌症）、MS-相关危险因素（即病态肥胖）和合并症（即抑郁症）凸显了早期干预以预防多发性硬化症及其进展的迫切需要。本研究报告的综合成本估算可以促进经济分析的参数化，以确定对这些患者具有成本效益的干预措施。© 2024。作者。

第 5 组肺动脉高压 (PH) 涵盖多种疾病，其中少数病例将其与 T 细胞大颗粒淋巴细胞 (LGL) 白血病联系起来。我们报告了一名 76 岁女性的病例，她被诊断患有 LGL 白血病并伴有 PH，接受口服三重肺动脉高压 (PAH) 治疗。她最初表现为劳累时呼吸困难；评估显示严重的毛细血管前PH。使用环磷酰胺治疗白血病以及他达拉非和马西腾坦治疗 PH 可使症状和血流动力学持续改善超过 3 年。当时，PH值恶化促使添加selexipag，导致临床持续改善5年。该病例例证了 PAH 治疗对白血病相关 PH 具有持续益处的潜力，并强调需要继续研究 LGL 白血病与 PH 之间的机制关系，以期确定新的管理策略。版权所有 © 2024 美国胸科医师学会。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

由外伤、肿瘤切除和先天畸形等因素引起的节段性骨缺损带来了重大的临床挑战，通常需要复杂的重建策略。载有多种促进成骨成分的水凝胶已成为骨缺损修复的有前途的工具。虽然之前已经证明了 Piezo1 激动剂 Yoda1 的成骨潜力，但其疏水性对有效负载到水凝胶基质上提出了挑战。在这项研究中，我们通过采用 Yoda1 预处理的骨髓间充质干细胞 (BMSC) 外泌体来解决这一挑战(Exo-Yoda1) 以及源自 BMSC 的外泌体 (Exo-MSC)。相比之下，与对照组和 Exo-MSC 处理的 BMSC 相比，Exo-Yoda1 处理的 BMSC 表现出增强的成骨能力。值得注意的是，Exo-Yoda1 处理的细胞表现出与 Yoda1 本身相似的功能。转录组分析揭示了成骨相关信号通路的激活，表明 Yoda1 介导的信号（例如 ErK）的潜在转导，这一发现在本研究中得到了验证。此外，我们成功地将Exo-Yoda1整合到甲基丙烯酰明胶（GelMA）/甲基丙烯酸海藻酸钠（SAMA）/β-磷酸三钙（β-TCP）水凝胶中。这些负载 Exo-Yoda1 的水凝胶在皮下异位成骨裸鼠模型和大鼠颅骨骨缺损模型中显示出增强的成骨作用。总之，我们的研究介绍了负载 Exo-Yoda1 的 GELMA/SAMA/β-TCP 水凝胶作为促进成骨的一种有前途的方法。这种创新策略为骨缺损重建领域未来广泛的临床应用带来了巨大的希望。© 2024。作者。

表达肾素的细胞是对于维持体内平衡至关重要的肌内分泌细胞。肾素受 cAMP、p300（组蛋白乙酰转移酶 p300）/CBP（CREB ​​结合蛋白）和 Brd4（含溴结构域蛋白 4）蛋白及相关途径调节。然而，抑制这些途径后发生的具体调控变化尚不清楚。我们用 3 种针对肾素转录所需的不同因子的抑制剂处理 As4.1 细胞（源自小鼠肾小球旁细胞的肿瘤细胞，组成型表达肾素）： 89-二盐酸盐，PKA（蛋白激酶A）抑制剂； JQ1、Brd4 溴结构域抑制剂；和 A-485、p300/CBP 抑制剂。我们进行了 ATAC-seq、单细胞 RNA 测序、CUT

非 CpG 甲基化与多种细胞过程相关，尤其是神经元发育和癌症，但其对 DNA 结构的影响仍不清楚。我们已经确定了含有-CGCCG-区域作为CCG重复基序的DNA双链体的晶体结构，其包含具有或不具有胞嘧啶甲基化的非CpG位点。晶体结构分析表明，mC:G 碱基对可以同时形成由非 CpG 甲基化产生的两种替代构象，包括独特的水介导的顺式 Watson-Crick/Hoogsteen、(w)cWH 和 Watson-Crick (WC) ) 几何形状，部分占有率分别为 0.1 和 0.9。 NMR 研究表明，甲基化 mC:G 碱基对在非 CpG 步骤的替代构象在溶液中表现出具有顺式鸟苷构象的 cWH 特征。 DNA 双链体与 DNA 结合药物棘霉素复合导致甲基化碱基对中 (w)cWH 几何结构的占据增加（从 0.1 到 0.3）。我们的结构结果表明，在药物结合和裸露的 mC:G 碱基对中，非 CpG 步骤的胞嘧啶甲基化导致其互补鸟苷残基作为 WC 的部分群体向 (w)cWH 几何结构反→同转变。这种特殊的几何形状是 B 型 DNA 中非 CpG 甲基化二核苷酸位点所特有的。总体而言，当前的研究为表观遗传调控过程中的 DNA 构象提供了新的见解。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表 Nucleic Acids Research 出版。

H3K4 甲基转移酶 SETD1A 在发育和癌症中发挥着重要作用。然而，涉及 SETD1A 染色质结合的重要成分仍不清楚。在这里，我们发现 BOD1L 在人类癌细胞系中表现出最高相关的 SETD1A 共依赖性。 BOD1L 敲除可在体外和体内减少白血病细胞，并模仿 SETD1A 敲除细胞中观察到的转录谱。 BOD1L 的缺失立即减少了转录起始位点 (TSS) 上的 SETD1A 分布，诱导转录延伸缺陷，并增加了 TSS 处的 RNA 聚合酶 II 含量；然而，它并没有减少H3K4me3。 BOD1L的Shg1结构域具有DNA结合能力，该结构域中的色氨酸残基（W104）通过与SETD1A FLOS结构域的结合将SETD1A募集至染色质。此外，BOD1L-SETD1A 复合物与转录调节因子（包括 E2F）相关。这些结果表明，BOD1L 介导染色质和 SETD1A，并调节转录中 SETD1A 的非规范功能。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表 Nucleic Acids Research 出版。

早期三阴性乳腺癌术后局部复发是一个重大挑战。为了控制残留肿瘤的再生，我们开发了一种用于术中植入的自体治疗性混合纤维蛋白胶。使用自体血清蛋白作为稳定剂，我们优化了高载药拉帕替尼-NanoSera (Lap-NS; ∼66% L.C.) 和咪喹莫特-MicroSera (IMQ-MS; ∼92% L.C.)。此外，还开发了在 980 nm 激光照射下光热转换效率约为 67% 的等离子体纳米血清 (PNS)。虽然 Lap-NS 或 PNS 的局部单一疗法降低了肿瘤的再生率，但它们与 IMQ-MS 的组合放大了免疫原性细胞死亡的影响，并导致手术部位免疫细胞的高水平肿瘤浸润。采用基于 Nano-MicroSera 的混合纤维蛋白植入物的局部联合免疫疗法显示出优异的肿瘤抑制和存活率，具有临床转化的重大前景。

食管癌（EC）是一种恶性肿瘤，在全世界范围内导致大量癌症相关死亡。 EC发病机制的分子机制尚未完全阐明。来自基因表达综合数据库（GEO）的GSE17351和GSE20347数据集被用来筛选差异表达基因（DEG）。逆转录定量PCR (RT-qPCR) 用于检测hub 基因表达。使用编码GABRP的pcDNA3.1表达载体转染ECA-109和TE-12细胞。进行细胞计数试剂盒8（CCK-8）、细胞划痕和Transwell实验来评估GABRP对EC细胞增殖、迁移和侵袭的影响。通过蛋白质印迹法测量上皮间质转化（EMT）相关蛋白水平。随后，CFTR被敲低，以验证GABRP是否通过靶向CFTR影响EC细胞中的生物学事件。鉴定出 7 个中心基因，包括 GABRP、FLG、ENAH、KLF4、CD24、ABLIM3 和 ABLIM1，它们都可以用作 EC 的诊断生物标志物。 RT-qPCR结果表明，GABRP、FLG、KLF4、CD24、ABLIM3和ABLIM1的表达水平下调，而ENAH的表达水平上调。体外功能测定表明，GABRP 过表达可抑制 EC 细胞的增殖、迁移、侵袭和 EMT。从机制上讲，GABRP 促进 CFTR 的表达，CFTR 敲低显着抵消了 GABRP 过表达对 EC 细胞生物学事件的影响。 GABRP 的过表达通过增加 CFTR 表达来抑制 EC 进展，这可能成为 EC 治疗的新靶点。© 2024 Company of the International Journal of Experimental Pathology (CIJEP)。

测定血清肌酐浓度并随后计算估计肾小球滤过率 (eGFR) 是临床医学的基石。停止药物治疗等关键临床决策是基于根据血清肌酐测量值计算出的 eGFR。然而，肌酐不仅在肾脏中过滤，而且还积极分泌到尿液中。近端肾小管细胞中表达的肌酐转运蛋白（例如 OCT2、OCT3、MATE1、MATE2-K 和 OAT2）负责肾主动分泌肌酐。多种药物（例如口服抗肿瘤药物）抑制这些转运蛋白，从而导致肾功能假性恶化，血清肌酐浓度增加，eGFR 降低，而其他 eGFR 测定方法（例如通过半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C）显示肾功能正常。由于美国处方信息 (PI) 和欧洲产品特性摘要 (SmPC) 是医生最相关的信息来源，因此我们调查了美国 PI/德国 SmPC 中药物的信息质量，有明确的证据表明肾功能出现假性恶化。鉴定出 514 种可能与肌酐转运蛋白相互作用的药物。其中 149 种药物已被描述会导致血清肌酐浓度升高。现有数据证实其中30种药物存在假性肾功能恶化，而其余119种药物现有数据不足。 30 种药物的 PI/SmPC 中只有 23.5% (12/51) 包含关于这种已证实的肾功能假性恶化的明确声明，并为临床管理提供了明确的建议。总而言之，PI 或 SmPC 中提供的有关肾功能假性恶化的信息不足，会给患者带来不必要的风险。© 2024 作者。临床药理学

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型。转化生长因子β (TGF-β) 在肝脏肿瘤微环境中高表达，已知可抑制免疫细胞活性。在这里，我们使用人类诱导多能干细胞 (iPSC) 来产生自然杀伤 (NK) 细胞，这些细胞经过改造可介导改善的抗 HCC 活性。具体来说，我们生产了敲除 TGF-β 受体 2 (TGFBR2-KO) 或表达显性失活 (DN) 形式的 TGF-β 受体 2 (TGFBR2-DN) 与嵌合抗原受体 (CAR) 结合的 iPSC-NK 细胞。 ），以 GPC3 或 AFP 为目标。 TGFBR2-KO 和 TGFBR2-DN iPSC-NK 细胞对 TGF-β 抑制具有抵抗力，并提高了抗 HCC 活性。然而，在 iPSC-NK 细胞上表达抗 HCC CAR 并不会产生有效的抗 HCC 活性，除非同时抑制 TGF-β 活性。我们的研究结果表明，TGF-β 信号传导阻断是 NK 细胞发挥有效功能以对抗 HCC 和表达高水平 TGF-β 的其他潜在恶性肿瘤所必需的。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。