PP2A B55α 由 PPP2R2A 编码，充当丝氨酸/苏氨酸磷酸酶 PP2A 的调节亚基。尽管在非小细胞肺癌 (NSCLC) 病例中 PPP2R2A 杂合性经常丢失，但对 PP2A B55α 功能的研究仍然有限且存在争议。为了研究 PP2A B55α 的生物学作用，我们进行了批量 RNA 测序，以评估在 NSCLC 细胞系中使用两种 shRNA 敲低 PPP2R2A 的影响。 RNA 测序数据的基因集富集分析 (GSEA) 揭示了上皮间质转化 (EMT) 途径的显着富集，其中 SNAI2（编码 Slug 的基因）成为最重要的候选者之一。我们的研究结果表明，PP2A B55α 抑制 EMT，因为 PPP2R2A 缺陷通过敲低或纯合或半合子缺失促进 NSCLC 细胞的 EMT 和转移行为，EMT 生物标志物、侵袭和迁移能力以及尾静脉测定中的转移的变化证明了这一点。从机制上讲，PP2A B55α 通过 GSK3β-β-连环蛋白途径下调 SNAI2 表达来抑制 EMT。重要的是，PPP2R2A 缺陷还会通过破坏 DNA 复制来减缓细胞增殖，特别是在 PPP2R2A-/- 细胞中。此外，PPP2R2A 缺陷，尤其是 PPP2R2A-/- 细胞，会导致癌症干细胞群增加，这与化疗耐药性增强相关。总体而言，由于半合子/纯合子缺失导致 PP2A B55α 水平降低，尽管其增殖不利，但仍增强了 NSCLC 细胞的 EMT 和转移或干性/耐药性潜力。我们的研究强调了 PP2A B55α 在 EMT 和转移中的重要性，并表明针对 EMT/干性可能是治疗 PPP2R2A 缺陷的 NSCLC 的潜在治疗策略。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

尽管抗 HER2 疗法在减少 HER2 阳性乳腺癌的转移和复发方面取得了显着进展，但接受治疗的患者经常出现对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼等药物的耐药性。先前的研究表明，PIK3CA/PTEN 基因突变引起的 PI3K-AKT 信号通路过度激活与 HER2 耐药有关。在这项研究中，我们介绍了一种新型的PI3K-p110α蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），它通过降解PI3K-p110α来有效抑制乳腺癌细胞的增殖。当在两种拉帕替尼耐药细胞系 JIMT1 和 MDA-MB-453（两者均含有 PIK3CA 突变）中进行测试时，PI3K PROTAC 显着减少细胞增殖并诱导 G1 期细胞周期停滞。重要的是，即使在非常低的浓度下，PI3K PROTAC 也能恢复对拉帕替尼的敏感性。此外，PI3K PROTAC在临床上的疗效超过了选择性PI3K-p110α激酶抑制剂Alpelisib。 PI3K PROTAC 的卓越性能也在拉帕替尼耐药乳腺癌异种移植肿瘤和患者来源的乳腺癌类器官 (PDO) 中得到证实。总之，这项研究表明，我们合成的新型 PI3K PROTAC 可以作为克服拉帕替尼耐药性的有效药物。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

癌症仍然是全球死亡的主要原因，已批准的肿瘤药物仍然存在不同的患者反应，并伴随着限制有效性的不良反应 (AE)。在这里，我们使用转化人类多能癌症干细胞 (CSC) 与能够区分异常自我更新和分化的健康干细胞 (hSC) 的替代模型，在干性背景下检查了超过 100 种 FDA 批准的肿瘤药物。尽管这些药物中有一部分没有作用（非活性），但较大一部分会影响 CSC（活性），并且一个独特的子集优先影响 CSC，而不是 hSC（选择性）。每种药物 FDA 认可靶标的单细胞基因表达和蛋白质分析提供了 CSC 与 hSC 反应的分子相关性。独特的是，针对 CSC 的选择性药物显示出临床疗效（通过总体生存率衡量）并减少了 AE。我们的研究结果表明，虽然无意，但一半的抗癌药物对 CSC 具有活性，并且与改善临床结果相关。基于这些发现，我们建议将 CSC 靶向能力作为早期肿瘤治疗开发的一项特性。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

后颅窝 A 组 (PFA) 室管膜瘤是一种在婴儿和幼儿中诊断出的致命脑癌。 PFA 线性基因组中缺乏驱动事件，导致我们在其 3D 基因组中搜索特征。在这里，我们重建了多种儿童肿瘤类型的 3D 基因组，并发现了 PFA 中的全局拓扑结构，该拓扑结构与多种人体组织中的干细胞和祖细胞高度相似。 PFA 中独有的一个显着特征是 PFA (TULIP) 中的 B 型超长程相互作用，这些区域沿着线性基因组相距很远，在 3D 核空间中以惊人的强度相互作用。 TULIP 存在于所有 PFA 样本中，并在可预测的基因组坐标处重复出现，它们的形成是由 EZHIP 的表达诱导的。 TULIP 在 PFA 样本中的普遍性表明可以在治疗上利用分子原理的保守性。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

自然杀伤 (NK) 细胞在免疫系统对抗癌症的反应中发挥着至关重要的作用。然而，获得有效治疗反应所需数量的 NK 细胞的挑战需要制定其离体扩增策略。本研究旨在开发一种新型饲养细胞系 K562.Clone1，能够促进 NK 细胞的离体扩增NK 细胞，同时保留其细胞毒性潜力。用 mbIL-21 和 4-1BBL 蛋白转导 K562 白血病细胞系，生成 K562.Clone1 细胞。然后将 NK 细胞与这些饲养细胞共培养，并在 14 天内监测它们的扩增率。评估了扩增的 NK 细胞针对急性髓系白血病母细胞以及白血病和神经胶质来源的肿瘤细胞系的细胞毒性潜力。进行统计分析以确定结果的显着性。与外周NK共培养的K562.Clone1显示细胞计数显着增加，在14天内扩增了约94倍。扩增的 NK 细胞表现出针对测试的肿瘤细胞系的细胞毒性，表明其细胞毒性特征得以保留。此外，CD56、CD16、抑制性 KIR 和激活受体均得到保守并以良好平衡的方式存在。该研究成功开发了饲养细胞系 K562.Clone1，可有效促进 NK 细胞离体扩增，同时保持其活性。细胞毒性潜力。这一发展可以极大地促进 NK 细胞疗法的进步，特别是在巴西。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

DNA修复在不同类型癌症的发生和进展中发挥着至关重要的作用。然而，人们对 DNA 修复相关基因 (DRRG) 在食管癌 (EC) 中的作用知之甚少。本研究旨在鉴定 EC 中新的 DRRGs 预后特征。基因集富集分析（GSEA）筛选了 150 个与 DNA 修复相关的基因，这是 EC 中最重要的富集基因集。采用单变量和多变量Cox回归分析筛选与预后密切相关的DRRG。分析肿瘤组织和正常组织中hub DRRGs表达的差异。结合临床指标（包括年龄、性别和肿瘤分期），我们评估4-DRRGs特征是否是独立的预后因素。此外，我们使用受试者工作特征 (ROC) 曲线评估预测准确性，并通过列线图可视化模型的性能。通过 Cox 回归分析选择四个 DRRG（NT5C3A、TAF9、BCAP31 和 NUDT21）来建立预后特征有效地将患者分为高危组和低危组。 1 年和 3 年预后特征的时间依赖性 ROC 曲线下面积 (AUC) 分别为 0.769 和 0.720。与其他临床特征相比，风险评分对 EC 预后具有较强的预测能力，尤其是在 EC 早期。此外，我们构建了列线图来解释 4-DRRGs 特征的临床应用。总之，我们基于 DRRGs 确定了 EC 患者的预后特征，这可以为确定补充 TNM 系统的临床结果提供独立价值。 EC.2024 胃肠肿瘤学杂志。版权所有。

6-巯基嘌呤是儿童 ALL 维持治疗的基石。对 6MP 的响应通常由 ANC 决定。接受 6MP 时的治疗 ANC 范围在 500 至 1500/μL 之间。除了所需的骨髓抑制作用外，6MP 还与多种药物不良反应相关。增加 6MP 剂量可达到治疗性 ANC 值；然而，患者在获得骨髓抑制治疗之前可能会经历不良反应，通常被认为是“代谢失调”。别嘌呤醇可能会纠正倾斜的 6MP 代谢。对维持治疗期间抽取的 6MMP 和 6TGN 代谢物的 ALL 儿科患者进行别嘌呤醇的使用分析。主要结果评估了别嘌呤醇开始之前和之后在 ANC 治疗范围内花费的时间百分比。此外，还分析了别嘌呤醇治疗前后6MMP：6TGN比值的差异、肝毒性发生率和复发率。纳入95例患者进行分析。三十二名 (34%) 患者接受了别嘌呤醇治疗。接受别嘌呤醇治疗的患者和未接受别嘌呤醇治疗的患者之间的基线人口统计数据没有显着差异。当比较别嘌呤醇开始前和后的 ANC 值时，观察到处于治疗范围内的时间百分比有统计学上显着的增加（27% vs. 43%；p = .03）。此外，当比较别嘌呤醇启动前后的代谢物比率时，观察到 6MMP:6TGN 代谢物比率值显着下降（86.7 vs. 3.6；p< .0001）。别嘌呤醇显着增加了治疗 ANC 范围内的时间百分比并且可以安全地用于显着降低 6MMP:6TGN 代谢物的比例，减轻 6MMP 的不良副作用，并优化与 6TGN 相关的抗白血病作用。© 2024 John Wiley

乳房外佩吉特病（EMPD）是一种罕见的皮肤上皮内腺癌，通常采用广泛的局部切除治疗。不幸的是，许多转移患者对化疗反应不佳。虽然一些研究探讨了曲妥珠单抗对人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性 EMPD 的有效性，但抗 HER2 治疗后可能会出现曲妥珠单抗耐药性 (TR)。在这项研究中，我们建立了 TR EMPD 患者来源的异种移植物 (PDX)，复制了初始 EMPD 肿瘤的组织学和 HER2 表达特征。癌症基因分析显示 TR 肿瘤中 PTEN 基因缺失，通过免疫组织化学染色和免疫印迹测试蛋白质表达水平进一步证实了这一点。 PTEN 水平降低与蛋白激酶 B (Akt) 磷酸化增加和 p27 下调相关，这表明 EMPD 细胞中曲妥珠单抗耐药的潜在机制。在曲妥珠单抗敏感的 EMPD-PDX 小鼠模型中，PTEN 抑制剂部分恢复了曲妥珠单抗介导的肿瘤消退。 TR EMPD-PDX 对靶向治疗（拉帕替尼、abemaciclib、palbociclib）和化疗（艾日布林、多西他赛、曲妥珠单抗 deruxtecan）反应良好。本研究展示了一种创新的 TR EMPD-PDX 模型，并介绍了针对 TR EMPD 肿瘤的各种治疗方法的有希望的抗肿瘤效果.© 2024。作者获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

胃食管（GE）恶性肿瘤中的软脑膜转移（LM）极为罕见。从历史上看，LM 的治疗包括类固醇、放疗、化疗和鞘内 (IT) 化疗。然而，GE 恶性肿瘤合并 LM 的结果仍然很差。不幸的是，GE 恶性肿瘤的临床试验传统上排除了 LM 患者，限制了治疗策略的进展。鉴于 LM 可能造成毁灭性的神经和心理后遗症，迫切需要更有效的治疗方法。 患者 1 是一名 44 岁女性，患有局限性食管腺癌，接受新辅助放化疗，随后接受食管切除术。手术后七个月，她出现共济失调、虚弱和恶心/呕吐。磁共振成像（MRI）显示颅内疾病，随后成功切除并用伽马刀（GK）放射治疗。病理学证实转移。三个月后，她被发现患有LM。她接受姑息性全脑放射治疗以及脊柱局部放射治疗。此后，她转为同时使用 IT 托泊替康加静脉注射 (IV) 伊匹鲁单抗/纳武单抗，并获得了超过 14 个月的持久缓解。患者 2 是一名 71 岁男性，患有新发转移性食管腺癌，对 5-氟尿嘧啶加伊立替康有持久反应。在初次诊断并接受 GK 治疗 2 年后，通过监测扫描发现无症状颅内转移瘤。后续 MRI 发现新的 LM。因此，为了治疗 LM，他改用 IT 拓扑替康和静脉注射派姆单抗，效果良好，持续 6 个月，直至因胃肠道出血死亡。我们介绍了两例 GE 腺癌患者的 LM 病例，其生存期比报道的要长。他们接受了 IT 拓扑替康和 IV 检查点抑制联合治疗。评估中枢神经系统肿瘤免疫微环境的进一步研究可以帮助我们加深对这种组合如何在患者中发挥良好作用以及如何护理其他具有类似情况的人的理解。2024 年胃肠肿瘤学杂志。版权所有。

胃肠胰神经内分泌癌（GEP-NEC）是一组罕见且具有侵袭性的恶性肿瘤，通常具有广泛的疾病。关于 GEP-NECs 的研究有限，因此，我们的目标是获得更多有关临床特征、治疗方案和预后的信息。数据来自先前未在第一附属医院接受过晚期疾病全身治疗的晚期 GEP-NECs 患者回顾性收集南京医科大学附属医院2010年至2022年的资料。使用Kaplan-Meier曲线和cox回归模型研究临床病理特征、治疗方案和预后之间的关系。共有54名患者参与该研究。中位年龄为 65.5 岁，79.6%为男性。诊断时，分别有51.9%和3.7%的患者出现肝转移和脑转移。 16例（29.6%）患者根据肿瘤原发部位（PST）接受化疗，38例（70.4%）患者在晚期小细胞肺一线治疗的基础上接受依托泊苷-铂（EP）方案治疗癌症（SCLC）。两组之间的无进展生存期（PFS）和缓解率没有显着差异。单变量生存分析显示，肝转移、基线血清癌胚抗原升高、基线血清神经元特异性烯醇化酶升高、基线血清乳酸脱氢酶升高和基线血清中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 升高与较短的 PFS 相关。经过多变量分析，NLR 升高是唯一与较短 PFS 显着相关的因素 (P=0.01)。GEP-NEC 是侵袭性肿瘤，其中 NLR 升高被证明是独立的阴性预测因子。对于 GEP-NEC 患者，基于 PST 的治疗方案并不逊色于基于 SCLC (EP) 的治疗方案。需要进行大规模、前瞻性随机对照试验来建立护理标准。2024 年胃肠肿瘤学杂志。版权所有。