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肿瘤
BIOORGANIC CHEMISTRY
2023 Jan 05
LingyuLi,JingrongLi,...
SAR-guided development of indole-matrine hybrids as potential anticancer agents via mitochondrial stress/cytochrome c/caspase 3 signaling pathway.
BIOORGANIC CHEMISTRY
马胶蛋白是一种临床使用的辅助抗癌药物，但其温和的药效限制了其应用。为了提高马胶蛋白的抗癌活性，在四轮SAR指导的迭代结构优化过程中，构建了总共31个吲哚-马胶蛋白杂化体。所有合成的化合物均针对一系列人类癌细胞系（Hela，MCF-7，SGC-7901，HepG2）和两个正常细胞系（GES-1，LO2）进行了抗增殖活性评估。最活跃的杂合物8g表现出抗癌IC50值为0.9至1.2微米，比马胶蛋白强3个数量级。8g对癌细胞具有更好的选择性，其选择指数值从1.5升至6.2。机理研究通过细胞内点击化学手段证明8g分布于线粒体，并发现8g强烈诱导线粒体应激，表现出能量代谢障碍、线粒体膜电位降低、线粒体钙超载和ROS产生增加等特征。8g诱导的线粒体应激还导致胞色素c释放并促进半胱氨酸天冬酶3的活化，显著促进细胞死亡并抑制群体形成。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
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BIOMETRIKA
2021 Sep
MarinaBogomolov,Chri...
Hypotheses on a tree: new error rates and testing strategies.
BIOMETRIKA
我们提出了一种多重检验程序，能够在多个分辨率级别上控制全局误差率。概念上，我们将这个问题框架化为在一棵树形结构中层次地选择假设。我们描述了一个快速算法，并证明在一定的p值依赖关系假设下，它能够控制相关误差率。通过模拟实验，我们证明了所提出的方法可以在多种依赖结构下提供所需的保证，并有可能比其他方法获得更高的功效。最后，我们将该方法应用于关于多种组织中基因表达的遗传调控和肠道微生物群与结直肠癌关系的研究中。
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BIOMETRIKA
2020 Sep
GraceYoon,RaymondJCa...
Sparse semiparametric canonical correlation analysis for data of mixed types.
BIOMETRIKA
规范相关分析是研究两组变量之间的线性关系的方法，但由于高维度和混合数据类型（连续/二元/零膨胀），在现代数据集上通常执行效果不佳。我们提出了一种新方法，用于稀疏混合数据类型的规范相关分析，不需要显式的参数假设。我们的主要贡献是使用截断潜在高斯科普拉来建模具有多余零的数据，这使我们能够推导出基于秩的潜在相关矩阵估计量，而无需估计边际转换函数。通过数值研究和对乳腺癌患者基因表达和微RNA数据之间的关联分析的应用，得到的半参数稀疏规范相关分析方法在高维环境中表现良好。
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BIOMETRIKA
2021 Dec
ByDonglinZeng,DYLin
Maximum Likelihood Estimation for Semiparametric Regression Models With Panel Count Data.
BIOMETRIKA
面板计数数据，其中每个研究对象的观察结果由连续检查之间出现的再发事件次数组成，在工业可靠性测试、医学研究和其他各种科学研究中常见。我们通过具有随机效应的非齐性泊松过程来制定潜在时间依赖协变量对一种或多种经常性事件的影响。在任意检查方案下采用非参数最大似然估计，并发展了一个简单而稳定的EM算法。我们证明回归参数的估计值是一致的和渐近正态的，其协方差矩阵达到半参数效率界，并且可以通过概率轮廓似然估计。我们通过大量模拟研究评估所提出方法的性能，并提供皮肤癌临床试验。
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Autophagy
2023 Feb 13
PrakashPPraharaj,Sri...
CLU (clusterin) promotes mitophagic degradation of MSX2 through an AKT-DNM1L/Drp1 axis to maintain SOX2-mediated stemness in oral cancer stem cells.
Autophagy
线粒体自噬通过调节癌干细胞（CSC）群体影响肿瘤发生性和恶性程度的多种癌症类型。在这里，我们报告顺铂治疗可通过调节口腔CSC中CLU（簇蛋白）水平激活更高的线粒体自噬。此外，CLU的增功能和失功能也表明了其特定的线粒体自噬作用，即清除受损的线粒体。CLU还通过激活Ser / Thr激酶AKT来调节线粒体分裂，从而触发丝氨酸616残基上的DNM1L / DRP1的磷酸化，启动线粒体分裂。更重要的是，我们还证明了CLU介导的线粒体自噬通过线粒体自噬降解MSX2（msh homeobox 2），防止其从抑制SOX2活性的核移位，从而促进口腔CSC的阳性调节并抑制癌干性和自我更新能力。然而，CLU敲低破坏了线粒体代谢，产生过度的线粒体超氧化物，这提高了口腔CSC对顺铂的敏感性。值得注意的是，我们的结果表明CLA介导的细胞保护依赖于SOX2的表达。通过遗传（shSOX2）和药理（KRX-0401）策略抑制SOX2能够逆转CLU介导的细胞保护作用，使口腔CSC对顺铂介导的细胞死亡更为敏感。
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Autophagy
2023 Feb 28
Byung-KwonJung,Yujin...
Reduced secretion of LCN2 (lipocalin 2) from reactive astrocytes through autophagic and proteasomal regulation alleviates inflammatory stress and neuronal damage.
Autophagy
LCN2/中性粒细胞胶原酶相关的脂质结合蛋白24p3（脂质结合蛋白2）是一种分泌蛋白，作为哺乳动物的细菌抑制分子。在神经炎症应激条件下，活化的微胶质细胞和反应性星形胶质细胞会产生和分泌LCN2，导致神经元凋亡。然而，目前尚不清楚通过调节LCN2的产生和分泌能否最小化炎症应激和神经元丢失。在这里，我们首先证明了LCN2从受到脂多糖（LPS）炎症应激剂刺激的反应性星形胶质细胞分泌出来。值得注意的是，我们发现两种有效的条件可以导致反应性星形胶质细胞中诱导的LCN2水平降低：蛋白酶体抑制和巨噬细胞/自噬流的激活。机制上，蛋白酶体抑制通过在原代星形胶质细胞中抑制NFKB/NF-κB激活，即使在炎症应激条件下，也可以通过NFKBIA/IκBα稳定来降低Lcn2表达。相反，通过MTOR抑制激活自噬流可以通过前分泌降解来减少LCN2的细胞内水平。此外，我们证明LCN2的N末端信号肽对其分泌和降解至关重要，这表明这两个途径可能在机械上相互耦合。最后，我们观察到，在上述条件下，星形胶质细胞培养的介质中诱导的和分泌的LCN2水平降低，并导致神经元的生存能力增加，即使在炎症应激下仍然如此。简称：ACM，星形胶质细胞调节性介质；ALP，自噬溶酶体途径；BAF，巴非霉素A1；BTZ，波比星；CHX，环霉素；CNS，中枢神经系统；ER，内质网；GFAP，胶质纤维酸性蛋白；GFP，绿色荧光蛋白；JAK，贾纳斯激酶；KD，敲除；LCN2，脂质结合蛋白2；LPS，脂多糖；MACS，磁激活细胞分选；MAP1LC3/LC3，微管相关蛋白1轻链3；MTOR，雷帕霉素靶蛋白激酶；NFKB/NF-κB，B细胞中的kappa轻链多肽基因增强子1，p105；NFKBIA/IκBα，B细胞中的kappa轻链多肽基因增强子1抑制因子α；OVEX，过量表达；SLC22A17，溶质载体家族22成员17；SP，信号肽；SQSTM1，隔室1；STAT3，信号转导和转录激活因子3；TNF/TNF-α，肿瘤坏死因子；TUBA，α-管蛋白；TUBB3/β3-TUB，β3类III管蛋白；UB，泛素；UPS，泛素蛋白酶体系统。
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Autophagy
2023 Feb 20
YingLiu,HanwenZhang,...
Hypoxia-induced GPCPD1 depalmitoylation triggers mitophagy via regulating PRKN-mediated ubiquitination of VDAC1.
Autophagy
线粒体自噬（Mitophagy）通过选择性通过自噬消除功能异常和过剩的线粒体，在诸如低氧等压力条件下对细胞稳态至关重要。Mitophagy的失调越来越与多种疾病相关，包括神经退行性疾病和癌症。三阴性乳腺癌（TNBC）是一种非常具有攻击性的乳腺癌亚型，报道称其具有低氧特征。然而，低氧的TNBC中Mitophagy的作用以及潜在的分子机制还不为人所知。在这里，我们确定了胆碱代谢中的关键酶GPCPD1（甘油磷酸胆碱磷酸酯酶1）作为低氧诱导的Mitophagy的必需介质。在低氧条件下，我们发现GPCPD1被LYPLA1去鞘脂化，从而促进GPCPD1重定位到外线粒体膜（OMM）。线粒体定位的GPCPD1可以与VDAC1结合，VDAC1是PRKN / PARKIN依赖的泛素化的底物，从而干扰VDAC1的寡聚化。VDAC1单体的增加提供了更多的锚点位点来吸附PRKN介导的多泛素化，从而引发Mitophagy。此外，我们发现GPCPD1介导的Mitophagy在体内外对TNBC的肿瘤生长和转移具有促进作用。我们进一步确定GPCPD1可作为TNBC的独立预后指标。总之，我们的研究为了解低氧诱导的Mitophagy提供了重要见解，并阐明了GPCPD1可能作为未来开发TNBC患者新型治疗的潜在靶标。
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Autophagy
2023 Feb 21
AjitRoy,ArupRChakrab...
PIP5K1C Phosphoinositide Kinase Deficiency Distinguishes PIKFYVE-Dependent Cancer Cells from Non-Malignant Cells.
Autophagy
虽然PIKFYVE磷脂酰肌醇激酶抑制剂可以在体外和体内选择性地消除PIKFYVE依赖的人类癌细胞，但其选择性的基础仍然不清楚。在这里，我们展示了，对PIKFYVE抑制剂WX8的细胞敏感性不与PIKFYVE表达、巨噬细胞自噬/自噬流量、BRAFV600E突变或有争议的抑制剂特异性有关。PIKYVE依赖性来自于PIP5K1C磷脂酰肌醇激酶的缺陷，该酶是将磷脂酰肌醇-4-磷酸（PtdIns4P）转化为与溶酶体稳态、内体运输和自噬相关的磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸（PtdIns[4,5]P2/PIP2）所需的酶。PtdIns（4,5）P2通过两个独立的途径产生。一个需要PIP5K1C；另一个需要PIKFYVE和PIP4K2C将PtdIns3P转化为PtdIns（4,5）P2。在PIKFYVE依赖性细胞中，低浓度的WX8特异性地体内抑制PIKFYVE，从而增加其底物PtdIns3P的水平，同时抑制PtdIns（4,5）P2的合成和抑制溶酶体功能和细胞增殖。在更高的浓度下，WX8在体内同时抑制PIKFYVE和PIP4K2C，从而加强这些效应，进一步扰乱自噬并诱导细胞死亡。WX8不改变PtdIns4P的水平。因此，在WX8耐药的细胞中抑制PIP5K1C可使其转变为敏感细胞，在WX8敏感的细胞中过表达PIP5K1C可增加其对WX8的抵抗力。这一发现表明，PIKFYVE依赖性癌症可以通过低水平的PIP5K1C在临床上鉴定，并用PIKFYVE抑制剂治疗。
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Autophagy
2023 Mar 01
JingWang,YiZhang,Jin...
The role of autophagy in bone metabolism and clinical significance.
Autophagy
骨骼系统是脊椎体组成的基础，提供肌肉附着稳定位置、保护重要器官、储存矿物离子、为造血系统提供场所，并参与复杂的内分泌和免疫系统。不出所料，骨骼在生理条件下不断被吸收、形成和重塑。一旦骨代谢平衡被打破（包括炎症、肿瘤、骨折和骨代谢疾病），身体便迅速启动骨再生以保持骨组织的结构和质量。自噬（宏噬）是真核细胞的一种重要代谢过程，它通过控制分子降解和细胞器更新来维持代谢能量平衡，并在骨再生中扮演重要角色。一个相对较新的发现是，间充质细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、软骨细胞和血管化过程表现出自噬，正在探索和更新参与其中的分子机制和靶点。自噬在退行性疾病（椎间盘退化症、骨关节炎等）和骨代谢疾病（骨质疏松症、病理性骨折、骨硬化等）中的作用也逐渐显现。调节自噬的调节剂，包括MTOR（雷帕霉素素机械靶点）抑制剂、AMPK激活剂和新兴植物化学物质，已经受益于骨再生。利用生物材料（特别是纳米材料）诱导自噬也是一个有吸引力的研究方向，可以根据载荷分子/药物的材料性质，如形状、粗糙度和表面化学性质等，产生卓越的治疗性能。所有这些都有重要的临床意义，未来在自噬相关信号、通路、机制和治疗在骨疾病中的发现方面。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023 Mar 01
ChufanWang,ChengXiao...
Sequential administration of virus-like particle-based nanomedicine to elicit enhanced tumor chemotherapy.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
蛋白质笼在生物医学应用中扮演着重要的角色，尤其在肿瘤化疗中。在蛋白质笼中，病毒样颗粒（VLPs）因其在疫苗开发和靶向药物传递方面的潜在应用而受到关注。然而，大多数现有的基于蛋白质的平台技术都深受免疫问题困扰，这些问题可能会限制它们作为药物载体的系统输送效率。在这里，我们展示了使用免疫正交的蛋白质笼顺序和修饰优势环带表位可以规避适应性免疫反应，并使用反复给药实现有效的药物传递。我们基因工程修改了三种不同的乙肝病毒核心蛋白衍生的VLPs，作为多柔比星（DOX）的递送向量。这些工程化的VLPs具有类似的组装特性、颗粒大小和免疫学特性。我们的结果表明，在之前接种了HBV VLPs的小鼠中，这三种RGD-VLPs之间不存在可忽略的抗体交叉反应。此外，多次给予RGD-VLP基的纳米药物（DOX@RGD-VLPs）可有效减少免疫清除并抑制肿瘤生长。因此，本研究可为治疗药物递送提供一种有吸引力的蛋白质笼基础平台。
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