查看全部
查看全部
肿瘤
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 04
MindaLiu,QianghuaLv,...
Isoflavone glucoside genistin, an inhibitor targeting Sortase A and Listeriolysin O, attenuates the virulence of Listeria monocytogenes in vivo and in vitro.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
作为一种常见的细胞内兼性革兰氏阳性细菌，单胞杆菌（Listeria monocytogenes, L. monocytogenes）展现出强大的抵抗能力，能够在极端环境如低温和广泛pH值范围内存活，从而在食品生产和加工中造成污染。而SrtA和LLO是L. monocytogenes的两个关键毒力因子，被广泛认为是抗L. monocytogenes感染药物开发的潜在靶点。在本研究中，我们发现异黄酮苷可以同时抑制SrtA的肽酶活性和LLO的溶血活性，而不影响L. monocytogenes的生长，从而减轻了开发抗药性的担忧。此外，我们证明异黄酮苷可以减少L. monocytogenes的生物膜形成和入侵人类结肠癌（Caco-2）细胞。随后的机制研究表明，异黄酮苷通过阻止LLO的寡聚化来抑制LLO介导的Caco-2细胞损伤。荧光淬灭法揭示了SrtA和LLO与异黄酮苷的潜在结合模式。异黄酮苷可能通过Leu33、Asn29和Met40残基结合到SrtA的活性口袋，并通过Asn259残基与LLO的D1域相互作用，参与寡聚化和孔形成过程。感染模型研究表明，异黄酮苷可以减少L. monocytogenes感染小鼠时的死亡率和病理损害。这些结果表明，异黄酮苷是一种有前途的抗毒力剂，可被考虑作为治疗L. monocytogenes感染的替代候选药物。版权所有©2023作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。
Visits: 63
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 07
LeileiFu,ZixiangLi,Y...
CRISPR/Cas genome editing in triple negative breast cancer: Current situation and future directions.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
三重阴性乳腺癌（TNBC）已广为人知地与癌基因和肿瘤抑制基因的异常表达密切相关。虽然已经发现了几种TNBC的病原突变，但当前的治疗策略通常是针对症状缓解而不是纠正DNA序列中的突变。值得注意的是，团簇规则间隔短异向重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白（Cas）逐渐被认为是一种具有潜在治疗应用于人类肿瘤包括TNBC的突破性基因编辑工具。因此，在本次综述中，我们重点总结了TNBC的分子亚型，以及CRISPR系统及其在TNBC治疗中的潜在应用。此外，我们进一步讨论了利用CRISPR/Cas系统进行精确诊断TNBC的几种新兴策略，以及CRISPR/Cas系统的局限性。这些发现将证明CRISPR/Cas系统不仅是TNBC中有效的基因组编辑工具，而且是未来治疗目的的有前途的策略。版权所有©2023 Elsevier Inc.。
Visits: 64
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 13
WanluZhao,GuihuanLi,...
Cardiac glycoside neriifolin exerts anti-cancer activity in prostate cancer cells by attenuating DNA damage repair through endoplasmic reticulum stress.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
前列腺癌是男性最常见的一种癌症。复发疾病患者最初会对去势素治疗有反应，但肿瘤最终会进展为去势抵抗性前列腺癌。因此，迫切需要针对当前治疗无效的PCa耐药性的新治疗方法。在这里，我们报道心脏苷类化合物neriifolin通过激活内质网应激（ERS）在前列腺癌中增加DNA损伤和凋亡，抑制癌细胞恶性程度。我们发现，心脏苷类化合物neriifolin显著抑制前列腺癌细胞的生长并诱导了细胞凋亡。转录组序列分析表明，neriifolin明显诱导DNA损伤和双链断裂，并验证了DSBs修复基因的表达下降以及增加的磷酸化组蛋白H2AX（γ-H2AX）斑点形成，这是DSBs的定量标志。此外，我们还发现neriifolin也激活了ERS，这表现为ERS相关蛋白如启动子eIF2α、蛋白酶R样内质网激酶（PERK）和C/EBP同源蛋白（CHOP）的上调表达和活化以及CCAAT增强子结合蛋白α（C/EBP-α）的下调，C/EBP-α是与CHOP形成异二聚体的转录因子。此外，neriifolin的治疗显著抑制了肿瘤生长，这些效果可以通过CHOP缺失或C/EBP-α的过表达在裸鼠中逆转。在机械学上，neriifolin通过ERS的CHOP-C/EBP-α信号轴增加DNA损伤和凋亡来抑制肿瘤生长。综上所述，这些结果表明心脏苷类化合物neriifolin可能是前列腺癌治疗中潜在的肿瘤特异性化疗药物。 版权所有©2023 Elsevier Inc.
Visits: 67
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 13
FrancescaRomanaFerra...
Pharmacological characterization of second generation FXR agonists as effective EphA2 antagonists: A successful application of target hopping approach.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
Eph-ephrin系统，特别是EphA2受体，在支持肿瘤生长、侵袭、转移和新生血管形成中扮演着关键角色已被充分证明。我们之前已经确认FXR激动剂是Eph-ephrin系统的合适拮抗剂。在此，我们对新的商业可用FXR（Farnesoid X受体）激动剂进行了特征化，作为潜在的Eph配体，包括Cilofexor、Nidufexor、Tropifexor、Turofexorate异丙酯和Vonafexor。基于分子建模研究和结合实验的探索表明，Cilofexor以低微摩尔范围的Ki值与EphA2受体特异性、可逆性地结合。此外，Cilofexor干扰了EphA2的磷酸化以及PC3前列腺癌细胞的细胞缩回和圆形化，这两个事件都依赖于EphA2激活。总之，我们可以确认目标跳跃可以是发现蛋白质-蛋白质抑制剂新成分的成功方法。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。
Visits: 62
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 17
Zi-YaoOu,KeWang,Wen-...
Oncogenic FLT3 internal tandem duplication activates E2F1 to regulate purine metabolism in acute myeloid leukaemia.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
癌基因FLT3内部串联复制（FLT3-ITD）突变占急性髓性白血病（AML）病例的30％，并诱发细胞转化。以前，我们发现E2F转录因子1（E2F1）参与AML细胞分化。在这里，我们报告AML患者中E2F1表达异常上调，尤其是携带FLT3-ITD的AML患者。 E2F1敲下抑制培养FLT3-ITD阳性AML细胞的增殖并增加细胞对化疗的敏感性。 E2F1缺乏的FLT3-ITD + AML细胞通过减少的白血病负荷和在接受异种移植的NOD-PrkdcscidIl2rgem1/Smoc小鼠中的延长生存时间失去了其恶性表现。此外，E2F1敲下可拮抗FLT3-ITD驱动的人类CD34 +造血干细胞和祖细胞的转化。从机制上看，FLT3-ITD增强了AML细胞中E2F1的表达和核累积。进一步使用染色质免疫共沉淀测序和代谢组分析表明，人工FLT3-ITD促进了编码嘌呤代谢的关键酶调节因子的基因上E2F1的招募，并支持AML细胞增殖。综上，本研究表明，E2F1激活的嘌呤代谢是AML中FLT3-ITD的关键下游过程，也是FLT3-ITD + AML患者的潜在靶点。 版权所有©2023 Elsevier Inc.
Visits: 63
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 20
MandanaAzari,FarbodB...
Current therapeutic approaches and promising perspectives of using bioengineered peptides in fighting chemoresistance in triple-negative breast cancer.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
乳腺癌是一种在乳腺早期就表现出恶性肿瘤的分类。在乳腺癌亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）表现出最具侵略性的行为，具有显著的干细胞特征。由于对激素治疗和特定靶向治疗方法缺乏反应，化疗仍然是TNBC治疗的第一线。然而，对化疗药物的耐药性的获取增加了治疗失败的可能性，并促进了癌症复发和远处转移。侵袭性原发性肿瘤是癌症负担的发源地，而转移是TNBC相关的发病率和死亡率的关键属性。通过具有亲和力的特异性治疗剂靶向化疗耐药性转移起始细胞是TNBC临床管理的有前途的一步。探索肽作为具有特异性作用、低免疫原性和强大疗效的生物相容实体的能力，为设计基于肽的药物提供了原则，从而增加目前化疗药物的疗效，选择性地靶向耐药的TNBC细胞。在这里，我们首先关注TNBC细胞获得耐药性以逃避化疗药物影响的机制。接下来，描述利用肿瘤靶向肽的新型治疗方法来利用TNBC的化疗抵抗机制的原理。版权所有© 2023年Elsevier Inc.。保留所有权利。
Visits: 61
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 21
LiLiu,LongLiang,HuiL...
The role of m6A-mediated PD-1/PD-L1 in antitumor immunity.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
N6-甲基腺苷（m6A）是真核细胞内部后转录RNA修饰中最普遍、最丰富和最保守的一种类型。新兴证据表明，m6A修饰执行重要功能，影响抗肿瘤免疫力。程序性死亡因子1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）是最受关注的免疫检查点通路。PD-L1与其受体PD-1的相互作用抑制细胞毒性T细胞介导的肿瘤反应，通过阻断这种相互作用已被证明是各种癌症的有效免疫治疗策略。不幸的是，由于不确定的耐药性，很少有癌症患者从这两个工具中受益。 m6A在各种癌症中起着重要作用，影响RNA生物发生和过程。了解药物耐药性的分子机制将促进个性化临床管理的发展。在本文中，我们系统地讨论了m6A调节PD-1和PD-L1表达的机制，以及它们在肿瘤免疫治疗过程中的作用和m6A相关分子的潜在应用前景。此外，建立不断增长的m6Ascore以评估癌症的预后。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。
Visits: 63
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 25
ShiqiLi,HuiZeng,Junl...
Glutamine metabolism in breast cancer and possible therapeutic targets.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
癌症的特征是代谢重编程，这是肿瘤治疗研究的热门话题。癌细胞改变代谢途径以促进其生长，这些改变代谢途径的共同目的是适应癌细胞不受控制的增殖状态。大部分非低氧状态下的癌细胞将增加葡萄糖摄取并产生乳酸，称为华法林效应。增加的葡萄糖消耗被用作支持细胞增殖的碳源，包括核苷酸、脂质和蛋白质的合成。在华法林效应中，丙酮酸脱羧酶活性降低，从而破坏三羧酸循环。除了葡萄糖外，谷氨酰胺也是癌细胞生长和增殖的重要营养素，是癌细胞生长和增殖的重要碳库和氮库，提供对癌细胞生长和增殖所必需的核糖、非必需氨基酸、柠檬酸和甘油，同时弥补了华法林效应引起的癌细胞氧化磷酸化途径的减少。在人体血浆中，谷氨酰胺是最丰富的氨基酸。正常细胞通过谷氨酰胺合酶(GLS)合成谷氨酰胺，但肿瘤细胞合成的谷氨酰胺不足以满足其高增长需求，导致“依赖谷氨酰胺现象”。大多数癌症都有增加的谷氨酰胺需求，包括乳腺癌。代谢重编程不仅使肿瘤细胞能够维持氧化还原平衡并投入资源进行生物合成，而且确定了不同于非肿瘤细胞的异质代谢表型的肿瘤细胞。因此，针对肿瘤和非肿瘤细胞之间的代谢差异可能是一种有前途和新颖的抗癌策略。代谢重编程的谷氨酰胺代谢区已成为有前途的候选项，特别是在三阴性乳腺癌和耐药乳腺癌中。在这篇综述中，讨论了乳腺癌和谷氨酰胺代谢的最新发现，讨论了基于氨基酸转运蛋白和谷氨酰胺酶的新疗法，并解释了谷氨酰胺代谢和乳腺癌转移、耐药、肿瘤免疫和铁死亡之间的关系，为乳腺癌的临床治疗提供了新思路。版权所有©2023 Elsevier Inc. 发布。
Visits: 60
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 25
RuijieXu,YufengDai,X...
Thromboxane A2-TP axis promotes adipose tissue macrophages M1 polarization leading to insulin resistance in obesity.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
杂合花生酸代谢异常与多种病理生理条件相关，并且下游前列腺素水平与肥胖症中脂肪细胞功能障碍相关。然而，TXA2在肥胖症中的作用仍不清楚。我们观察到，TXA2通过其受体TP，在肥胖和代谢性疾病中是一种候选介质。与采用阿司匹林治疗相比，具有上调TXA2生物合成（TBXAS1）和TXA2受体（TP）表达的肥胖小鼠造成胰岛素抵抗和白色脂肪组织中巨噬细胞M1极化，该病症可被预防。在机制上，TXA2-TP信号轴的激活导致蛋白激酶Cɛ（PKCɛ）的积累，从而增强游离脂肪酸（FFA）诱导Toll样受体4（TLR4）促炎性巨噬细胞的激活和肿瘤坏死因子-a（TNF-a）在脂肪组织中的产生。重要的是，TP基因敲除小鼠减少了WAT中促炎性巨噬细胞和脂肪细胞肥大的积累。在这项工作中，我们确立了TXA2-TP轴在WAT中之前不知道的作用。这些发现可能为胰岛素抵抗的分子发病机制提供新的见解，并表明在未来有理地针对TXA2通路以改善肥胖及其相关代谢性疾病。版权所有©2023 Elsevier Inc.
Visits: 62
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 25
ZhiXiongChong,WanYon...
Delineating the tumour-regulatory roles of EYA4.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
Eyes absent homolog 4 (EYA4)是一种蛋白质，调节许多重要的细胞过程和器官成形途径。它具有磷酸酶、水解酶和转录激活功能。Eya4基因的突变可导致感音神经性听力损失和心脏疾病。在大多数非神经系统癌症，如胃肠道（GIT）、血液和呼吸系统的癌症中，EYA4作为潜在的抑癌基因发挥作用。然而，在神经系统肿瘤，如胶质瘤、星形细胞瘤和恶性周围神经鞘瘤（MPNST）中，它则发挥促癌作用。EYA4与PI3K/AKT、JNK/cJUN、Wnt/GSK-3β和细胞周期途径的各种信号蛋白相互作用，以发挥促癌或抑癌作用。Eya4的组织表达水平和甲基化谱可帮助预测癌症患者的预后和抗癌治疗反应。定向和改变Eya4的表达和活性可能是一种潜在的抑癌治疗策略。总之，EYA4在不同的人类癌症中可能具有潜在的促癌和抑癌作用，并有可能成为各种癌症类型的预测生物标志物和治疗药物。 版权所有 ©2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
Visits: 63