查看全部
查看全部
肿瘤
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Feb 27
XinqinYu,TongXu,BeiS...
The novel role of etoposide in inhibiting the migration and proliferation of small cell lung cancer and breast cancer via targeting Daam1.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
Daam1（Dishevelled相关形态发生激活蛋白1）是一种Wnt/PCP信号蛋白，能够参与细胞骨架重组并在某些肿瘤中出现异常活化。Daam1与癌症转移密切相关，是癌症治疗的潜在靶点。然而，尚未发现自然小分子能够靶向Daam1。我们通过Sybyl分子模拟对几种可能与Daam1结合的天然小分子进行了筛选。作为小细胞肺癌治疗的一线药物，我们选择依托泊苷进行进一步的研究。然后，我们使用微缩比例热泳动光学（MST）来验证依托泊苷和Daam1之间的相互作用。我们将小细胞肺癌H446细胞和乳腺癌MCF-7细胞处理依托泊苷，并进行Western blot检测Daam1的表达。我们通过体外的CCK-8实验和体内的移植瘤小鼠模型来确定依托泊苷对细胞增殖的影响。我们使用创口愈合实验和Boyden小室实验来评估依托泊苷对肿瘤细胞迁移和侵袭能力的影响。我们通过鸟笼素免疫荧光染色实验来可视化依托泊苷对微丝装配的影响。最后，我们通过半衰期实验和溶酶体标记物LAMP1的免疫荧光染色来检测依托泊苷诱导小细胞肺癌细胞下调Daam1表达的可能机制。
我们通过Sybyl分子模拟对自然化学物质库进行筛选，发现依托泊苷可以与Daam1进行虚拟交互作用。MST验证依托泊苷直接与Daam1的FH2结构域结合。依托泊苷显著下调了小细胞肺癌H446细胞和乳腺癌MCF-7细胞中Daam1的表达。此外，270μmol/L的依托泊苷能够大幅度抑制H446细胞和MCF-7细胞的增殖、迁移和侵袭。免疫荧光染色实验显示依托泊苷诱导H446细胞和MCF-7细胞的微丝解聚，但过表达Daam1可以抵消这种作用。在移植小鼠中，尾静脉注射5、10、20mg/kg（药物/体重）的依托泊苷显著抑制了皮下肿瘤的增殖。依托泊苷促使Daam1缩短其半衰期，进入溶酶体降解通路，并最终导致Daam1表达的下调。
依托泊苷是一种新型的自然小分子，可以靶向Daam1。依托泊苷能够抑制小细胞肺癌和乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并且在小细胞肺癌中还抑制了肿瘤的增殖。版权所有 ©2023 Elsevier Inc.
Visits: 65
Bba-Mol Basis Dis
2023 Jan 19
MasanoriGoto,TakakoO...
High levels of Myc expression are required for the robust proliferation of hepatocytes, but not for the sustained weak proliferation.
Bba-Mol Basis Dis
与急性肝损伤后的强大增殖相比，肝细胞在慢性肝损伤中表现出长期的增殖活动。这些不同增殖模式之间的机制差异尚不清楚。肝细胞在小鼠部分肝切除后的2天内表现出强大的增殖，但该增殖被肝细胞特异性表达的Myc亚家族抑制融合蛋白完全抑制。然而，Myc的抑制引起了弱但持续的肝细胞增殖，从而在最初的延迟部分恢复了肝脏质量。出现较晚的增殖伴随着脯氨酸脱氢酶（PRODH）表达的长期抑制，并且强制表达PRODH会抑制肝细胞增殖。在慢性肝损伤中的肝细胞中，Myc未被激活，但产生大量的PRODH表达。在肝癌中，PRODH的表达通常被抑制，特别是在表达Myc的高增殖性肿瘤中。我们的结果表明，急性肝损伤后肝细胞的强大增殖需要高水平的Myc表达，并且还存在一种代偿性的Myc独立型肝细胞增殖模式，其调节脯氨酸代谢可能与慢性损伤中的肝脏再生相关。版权所有©2023 Elsevier B.V.发表。
Visits: 67
Bba-Mol Basis Dis
2023 Feb 08
AlejandroHGutierrez,...
Tumor progression locus 2 (TPL2): A Cot-plicated progression from inflammation to chronic liver disease.
Bba-Mol Basis Dis
细胞质蛋白肿瘤进展定位2（TPL2）又称癌症大阪甲状腺腺（Cot）或MAP3K8，在多种癌症和疾病中发挥重要作用，是炎症介质表达激活通路的关键组成部分。尽管炎症与TPL2之间存在着密切联系，但其在慢性肝病（CLD）中的功能尚未得到广泛研究，而CLD是全球发病率和死亡率的主要原因。在这里，我们详细分析TPL2在CLD中的重要性，以阐明TPL2在CLD进展过程中的病理和分子传导模式。这可能会产生重大进展，并推动CLD的诊断和治疗。版权所有 ©2023年作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。
Visits: 61
Bba-Mol Basis Dis
2023 Feb 06
SangamRajak,ArchanaT...
Pharmacological inhibition of CFTR attenuates nonalcoholic steatohepatitis (NASH) progression in mice.
Bba-Mol Basis Dis
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）发展中被认为是至关重要的阶段，而非酒精性脂肪性肝病（NASH）增加了肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌等末期肝病的风险。NASH的病因是多因素的，识别可靠的分子因子已被证明是困难的。目前，还没有批准的药物用于NASH的治疗，这已成为全球肝移植的主要原因。在这里，我们使用公共人类转录组NAFLD数据集，发现囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）是人类NASH患者肝脏中差异表达的基因。同样，小鼠Cftr表达也发现在两种饮食诱导的NASH小鼠模型中有上调。此外，CFTR的药物抑制显著减少了小鼠的NASH进展，过表达在人类肝细胞中加重了脂肪毒性。因此，这些结果强调了小鼠Cftr在NASH病理发生中的参与，并提出了它在人类NASH中药物抑制的有趣可能性。版权 © 2023 Elsevier B.V. 发表。
Visits: 66
Bba-Mol Basis Dis
2023 Feb 09
JiaHe,ShuangXu,Mingz...
CDC20 inhibition alleviates fibrotic response of renal tubular epithelial cells and fibroblasts by regulating nuclear translocation of β-catenin.
Bba-Mol Basis Dis
纤维化是逐渐导致肾功能损失的进行性肾脏病普遍的病理现象。以往的研究表明CDC20通过调节上皮间充质转化（EMT）和成纤维细胞浸润在癌症中发挥作用，表明CDC20在调节纤维反应中的潜力。然而，CDC20在肾脏纤维化中的作用还不清楚。在此，我们报告在慢性肾脏病（CKD）患者的肾小管上皮细胞和成纤维细胞中表达的肾脏CDC20显著上调，与肾纤维化的严重程度呈正相关。在单侧尿路梗阻小鼠中，CDC20也显著增强，并且与CDC20抑制剂Apcin治疗改善了肾纤维化。一致地，在小鼠近曲小管上皮细胞和大鼠成纤维细胞中药理性抑制CDC20减轻了TGF-β1诱导的纤维反应，而CDC20过表达加剧了这种反应。进一步的研究表明，CDC20诱导β-连接蛋白的核转运，从而启动和促进CKD的病理过程。因此，肾小管细胞和成纤维细胞中增强的CDC20通过激活β-连接蛋白促进肾脏纤维化，而CDC20的抑制可能作为预防和治疗肾脏纤维化的一种有希望的策略。版权所有© 2023 Elsevier B.V.。保留所有权利。
Visits: 65
Bba-Mol Basis Dis
2023 Feb 09
ZiyuMeng,XueGeng,Xia...
A prospective diagnostic and prognostic biomarker for hepatocellular carcinoma that functions in glucose metabolism regulation: Solute carrier family 37 member 3.
Bba-Mol Basis Dis
肝细胞癌（HCC）是肝癌中最常见的类型。由于HCC的隐匿性起病，早期诊断相对较困难。HCC还表现出对一线治疗药物的强烈抵抗。因此，急需新型精确的HCC诊断和预后生物标志物。我们采用生物信息分析、细胞体外功能实验和裸鼠移植瘤模型来系统研究溶质载体家族37成员3（SLC37A3）在HCC进展中的作用。首先，生物信息学分析表明，与正常组织相比，HCC组织中SLC37A3的表达显著增加。SLC37A3的表达还与肿瘤分期和各种临床和病理特征有关。通过细胞内免疫组织化学实验验证HCC细胞中SLC37A3表达呈类似趋势。接下来的生存分析表明，相比于SLC37A3表达低的HCC患者，表达高的HCC患者的总体、1年、3年和5年生存率均降低了。裸鼠移植瘤实验也表明，SLC37A3的沉默显著抑制了HCC的肿瘤发生。细胞功能实验表明，SLC37A3的沉默抑制了HCC细胞增殖和转移，同时促进细胞凋亡。此外，SLC37A3-knockdown HCC细胞的RNA-seq分析表明，1型糖尿病（T1DM）相关信号通路显著改变。胰岛素分泌相关和糖酵解/糖异生相关基因的表达水平也发生了改变，表明SLC37A3可能参与了葡萄糖代谢的调节。总之，SLC37A3代表了一种前景广阔的HCC诊断和预后生物标志物，其功能在于调节葡萄糖代谢。 版权所有©2023 Elsevier B.V.。
Visits: 58
Bba-Mol Basis Dis
2023 Feb 11
YimingLi,YongkangShi...
FGFR2 upregulates PAI-1 via JAK2/STAT3 signaling to induce M2 polarization of macrophages in colorectal cancer.
Bba-Mol Basis Dis
成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）经常因过表达或突变而被激活，而异常的成纤维细胞生长因子（FGF）/ FGFR信号通路与结肠直肠癌（CRC）的发生、发展和不良预后有关。我们的初步分析发现，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达可能与FGF/ FGFR信号有关，但它们在肿瘤免疫微环境中的作用仍不清楚。在本研究中，我们观察到CRC患者中PAI-1表达明显高于存活率较低的患者。在结肠癌细胞中，PAI-1受FGF/ FGFR2调节，并参与M2型巨噬细胞极化。在机制上，抑制JAK2 / STAT3信号通路可导致PAI-1下调。此外，磷酸化STAT3激活可上调PAI-1。在体内，肿瘤携带的鼠模型中，FGFR2过表达表明PAI-1抑制剂可以挽救FGFR2 / PAI-1轴诱导的M2型巨噬细胞极化，从而导致有效的免疫活性和肿瘤抑制。此外，PAI-1抑制剂和抗PD-1治疗的联合使用在小鼠中展示了更优异的抗肿瘤活性。这些发现为研究肿瘤恶化的分子机制提供了新的见解，并为CRC治疗提供了潜在的治疗靶点。版权所有©2023作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。
Visits: 69
Bba-Mol Basis Dis
2023 Feb 14
AbhishekSehrawat,Jay...
Dysregulated autophagy: A key player in the pathophysiology of type 2 diabetes and its complications.
Bba-Mol Basis Dis
自噬在调节大分子物质的周转中起着重要作用，通过清除受损细胞器和各种组织中的错误折叠蛋白质，包括肝脏、骨骼肌和肥胖组织，以维持细胞内环境平衡。在这些组织中，一种特定类型的自噬维持脂滴的积累，而这与肥胖和胰岛素抵抗的发展直接相关。在正常生理环境下，自噬似乎通过消除入侵病原体、蛋白聚集物和受损细胞器，并通过回收细胞成分产生能量和新的构建块来发挥保护作用。衰老也是自噬过程的关键调节因素。在营养缺乏、脂肪过剩、缺氧等应激条件下，自噬通过回收游离氨基酸来维持蛋白质合成，从而作为一种促进生存的机制。自噬失调已在数种与衰老相关疾病中发现，包括2型糖尿病、癌症和神经退行性疾病。因此，针对自噬可以成为预防糖尿病相关并发症进展的有希望的治疗策略。我们的文章全面概述了自噬过程的理解，包括其类型、机制、调节及其在2型糖尿病和相关并发症的病理生理学中的作用。我们还探讨了自噬在β细胞、胰岛素抵抗、蛋白聚集物清除（如胰岛淀粉样多肽）和各种胰岛素敏感组织的稳态中的重要性。这将为开发新的治疗策略为糖尿病相关并发症铺平道路。版权所有©2023 Elsevier B.V.。
Visits: 64
Bba-Mol Basis Dis
2023 Feb 21
YusukeIshibashi,Sats...
Periostin derived from cancer-associated fibroblasts promotes esophageal squamous cell carcinoma progression via ADAM17 activation.
Bba-Mol Basis Dis
Periostin（POSTN）是一种基质细胞蛋白，最初在成骨细胞中被鉴定出来。过去的研究已经表明，POSTN也更倾向于在不同类型的癌症中的癌相关成纤维细胞（CAFs）中表达。我们此前证明，在食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的结缔组织中POSTN的表达增加与不利的临床结果相关。本研究旨在阐明POSTN在ESCC进展中的作用及其潜在的分子机制。我们发现，POSTN主要由ESCC组织中的CAFs产生，并且CAF培养基显著促进ESCC细胞系的迁移、侵袭、增殖和集落形成，这些作用依赖于POSTN。在ESCC细胞中，POSTN增加了ERK1 / 2的磷酸化并刺激了趋肽酶17（ADAM17）的表达和活性，后者在肿瘤发生和进展中起关键作用。通过使用中和POSTN的结合抗体干扰POSTN与整合素αvβ3或αvβ5的结合，可以抑制POSTN对ESCC细胞的影响。综上所述，我们的数据表明，CAFs来源的POSTN通过激活整合素αvβ3或αvβ5-ERK1 / 2途径刺激ADAM17活性，从而促进了ESCC的进展。版权所有©2023 Elsevier B.V.。保留所有权利。
Visits: 61
Bba-Mol Basis Dis
2023 Feb 22
HongfangZhang,KeZhan...
Cancer-associated fibroblasts facilitate DNA damage repair by promoting the glycolysis in non-small cell lung cancer.
Bba-Mol Basis Dis
放射治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的重要方法。肿瘤放疗耐受性是限制NSCLC患者放疗有效性的主要因素。我们的研究旨在揭示肿瘤微环境的一个主要成分——癌相关成纤维细胞（CAFs）是否调节了放疗后NSCLC细胞的DNA损伤反应，并澄清涉及的机制。我们发现，CAFs抑制了放疗诱导的NSCLC细胞的DNA损伤，同时促进了其DNA修复，并导致放疗耐受的S期中细胞周期阻滞。CAFs能够上调和稳定c-Myc，通过激活Wnt/β-连环蛋白通路，引起糖酵解关键限速酶HK2激酶的转录活化。糖酵解的减弱明显使CAFs对NSCLC细胞DNA损伤反应的影响发生逆转。通过人类细胞因子/趋化因子高通量筛选，我们发现CAFs分泌的Midkine促进了Wnt/β-连环蛋白通路在NSCLC细胞中激活糖酵解。在体内，CAFs也通过促进糖酵解依赖于β-连环蛋白信号传导方式导致NSCLC细胞的放疗耐受。这些发现可能为改变NSCLC细胞的放疗耐受提供新的策略。版权所有©2023 Elsevier B.V.出版。
Visits: 61