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ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY
2023 Feb 22
ShigehiroEnkai,Hirok...
Killing Two Birds with One Stone: Discovery of Dual Inhibitors of Oxygen and Fumarate Respiration in Zoonotic Parasite, Echinococcus multilocularis.
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY
Ascofuranone (AF)是一种从各种丝状真菌中分离出的新型萜类化合物，包括埃及青霉菌，被认为是一种有潜力的药物先导化合物，可用于治疗寄生虫和癌症。在本研究中，我们证明了AF及其衍生物是有效的驱虫剂，尤其对引起泡状棘球绦虫病的多房棘球绦虫具有特别的抗菌活性。我们测量了AF及其衍生物对多房棘球绦虫幼虫线粒体有氧和无氧呼吸系统的抑制活性。一些衍生物抑制了II类复合物（琥珀酸：醌还原酶[SQR]; IC50 = 0.037至0.135μM），也抑制了I到III类复合物（NADH：细胞色素c还原酶; IC50 = 0.008至0.401μM），但未抑制I类复合物（NADH：醌还原酶），表明线粒体复合物II和III为其作用靶点。特别地，无氧途径中复合物II的抑制尤为显著，因为多房棘球绦虫除了使用NADH氧化酶（氧呼吸）外，还使用NADH：富马酸还原酶（富马酸呼吸），导致氧化磷酸化的ATP合成完全关闭。富马酸残基复合物II的构效关系研究表明，AF的功能基团对抑制作用至关重要。AF衍生物与复合物II结合位点内氨基酸残基之间有可能发生疏水作用和氢键作用的结合方式预测。体外培养实验证明，AF衍生物在有氧和无氧条件下逐渐降低了原始下壳的存活能力。这些研究结果证实，在多房棘球绦虫中，AF及其衍生物是第一批富马酸呼吸和氧呼吸的双重抑制剂，并且是开发抗棘球绦虫药物的潜在先导化合物。
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Annual Review of Neuroscience
2022 Jul 08
CarlaTaveggia,MLaura...
Beyond Wrapping: Canonical and Noncanonical Functions of Schwann Cells.
Annual Review of Neuroscience
在外周神经系统（PNS）中的雪旺细胞对轴突的支持和髓鞘化至关重要，确保中枢神经系统和周围之间快速、准确的通信。雪旺细胞和相关胶质细胞陪伴着几乎所有体内上行神经元，它们表现出出色的可塑性和以非凡的方式调节病理。在此，我们简要概述了PNS中各种胶质细胞类型，并描述了支持雪旺细胞执行它们经典功能的基础细胞和分子过程。然后，我们深入讨论了雪旺细胞和相关PNS胶质细胞的令人兴奋的非经典功能，包括它们在组织结构、调节突触活动和疼痛感受、调节免疫、提供不同器官的干细胞库以及在影响癌症方面的作用。
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Annual Review of Neuroscience
2022 Feb 28
MichaelHHastings,Mar...
Circadian Rhythms and Astrocytes: The Good, the Bad, and the Ugly.
Annual Review of Neuroscience
本综述探讨了昼夜节律调控和星形胶质细胞对大脑功能调节之间的接口。尽管星形胶质细胞在许多时间领域中都能调节神经元活动，但它们细胞自主的昼夜节律时钟在控制大脑功能长期波动（睡眠状态的维持和睡眠与清醒的昼夜节律排序）方面发挥了特殊作用。这在中心的昼夜节律起搏器——视交叉上核中最为明显，星形胶质细胞的分子时钟足以驱动神经元活动和行为的每日周期。在阿尔茨海默病中，睡眠障碍伴随认知能力下降。在疾病的小鼠模型中，昼夜节律紊乱会加速星形胶质细胞的激活和其他大脑病理，表明星形胶质细胞的日常功能有助于保护神经元的稳态。在脑癌中，早晨治疗与长期生存有关，并且胶质瘤在基因表达和药物敏感性方面存在每日节律。因此，昼夜节律时刻变得越来越重要，可以阐明健康和疾病中星形胶质细胞和神经元之间相互作用。《神经科学年度综述》第46卷的最终在线发布日期预计为2023年7月。有关修订后的估计，请参见http://www.annualreviews.org/page/journal/pubdates。
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Annual Review of Genetics
2022 Nov 30
TonyMMertz,Christoph...
APOBEC-Induced Mutagenesis in Cancer.
Annual Review of Genetics
癌症的发生、进展和复发往往由体细胞内发生的突变所导致。因此，提高突变率的过程会加速癌变过程，并阻碍长效治疗的发展。最近对人类癌症基因组的测序已经确定了突变模式，被称为突变签名，其中很多与特定的环境诱导和内源性突变过程相对应。一些最常见的突变签名是由APOBECs活性失调引起的，它们在特定序列基序中对单链DNA中的胞嘧啶进行去氨基化，引起C-T和C-G的替代。在人类中，APOBEC产生的肿瘤细胞遗传异质性促进了癌症的发生、转移和对治疗的抵抗。在这里，我们回顾APOBECs在癌症突变发生中的作用及其对疾病和影响APOBEC突变能力的生物过程的当前认识。
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Annual Review of Genetics
2022 Nov 30
RichardDWood,SylvieD...
Genome Protection by DNA Polymerase θ.
Annual Review of Genetics
DNA聚合酶θ（Pol θ）是广泛存在于动植物中的一种DNA修复酶。Pol θ利用短的DNA同源序列启动theta介导的端联合修复双链断裂。Pol θ的DNA聚合酶结构域位于C端，中央连接子将其连接到N端的DNA解旋酶样结构域。Pol θ对于维护受损基因组在发育过程中至关重要，保护DNA免受广泛缺失并限制杂合性丧失。使用Pol θ进行基因组保护的代价是通常会在修复位点处缺失或添加一些核苷酸。失活Pol θ经常增强细胞对DNA链断裂化学品和辐射的敏感性。由于一些同源重组缺陷癌症依赖Pol θ的生长，Pol θ的抑制剂可能在治疗此类肿瘤方面非常有用。
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Annual Review of Medicine
2023 Jan 27
FateehaFurqan,NiravN...
Multispecific CAR T Cells Deprive Lymphomas of Escape via Antigen Loss.
Annual Review of Medicine
嵌合抗原受体（CAR）改造的T细胞疗法已经改变了复发/难治性B细胞恶性肿瘤的治疗方式。尽管总体反应率高，但CAR T治疗后的复发仍然是一个临床挑战。目标抗原，特别是CD19的丢失是疾病复发的一个被明确定义的机制。CD19的丢失机制以及哪些患者具有较高的CD19丢失的风险仍然不太清楚。为了克服CD19的丢失，CARs针对多种抗原正在临床试验中进行测试。CD19/20和CD19/22双特异性CAR在临床前研究中显示出对CD19阴性细胞的细胞毒性。这些CAR还在I期试验中显示出疗效、安全性和相对较低的CD19阴性复发率。这些小型研究表明，多特异性CAR T细胞可以通过抗原丢失剥夺淋巴瘤的逃逸。然而，选择理想的靶点，正确的CAR构造，以及这些多特异性CARs是否能诱导长期缓解仍在研究中。
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Annual Review of Medicine
2023 Jan 27
HerraAhmad,NikolausJ...
Clonal Hematopoiesis and Its Impact on Human Health.
Annual Review of Medicine
老化与每个研究组织的突变负担增加有关。间歇性地，健康增强的突变会出现，导致干细胞克隆扩张。这个过程在多个组织中都会发生，但在血液中被最好地研究了。克隆性造血性疾病与血液癌症的风险增加有关，例如急性髓系白血病，如果发生额外的配合突变，就会导致这种情况发生。令人惊讶的是，它还与非恶性疾病的风险增加有关，例如动脉粥样硬化性心血管疾病。这可能是由于变异的固有免疫细胞中增强的炎症，临床上可以用抗炎药物来针对它。最近的研究发现了其他预测克隆造血性疾病患者不良预后的因素，如突变克隆的大小、突变驱动基因和表观老化。尽管克隆性是不可避免的，而且很大程度上是时间函数，但最近的研究表明，遗传基因的遗传差异也可以影响这个过程。克隆性造血提供了一个理解年龄相关的组织干细胞成分和功能如何影响人类健康的范例。
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Annual Review of Biochemistry
2022 Jun 21
NataliaRonkina,Matth...
MAPK-Activated Protein Kinases: Servant or Partner?
Annual Review of Biochemistry
有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）活化的蛋白激酶（MAPKAPK）是指它们只能由MAPK独家激活。它们可以被受到有丝分裂原和各种压力刺激的经典和非经典MAPK激活。MAPKAPK的基因缺失和高度特异的小分子抑制剂的可用性不断增加了我们对这些激酶的功能理解。MAPKAPK在转录水平的基因表达调控；RNA处理，导出和稳定性；以及蛋白质合成方面合作。 MAPK激活的刺激多样性，不同MAPK和MAPKAPK之间的交叉对话以及MAPKAPK的特定底物模式协调空间和时间的即时早期和炎症反应，并确保正确控制细胞增长，分化和行为。因此，MAPKAPK是癌症治疗和急性和慢性炎症条件的治疗，如细胞因子风暴和类风湿关节炎的有望目标。
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Annual Review of Biochemistry
2022 Jun 21
PedroWeickert,Julian...
DNA-Protein Crosslinks and Their Resolution.
Annual Review of Biochemistry
共价DNA-蛋白交联(DPCs)是广泛存在的DNA损伤，干扰着基本的染色质过程，如转录或复制。本次综述试图概述细胞DPCs形成的来源和原则。DPCs是由内源性活性代谢产物和各种化疗药物引起的。然而，在某些情况下，DPCs也会在细胞内生理上产生。我们讨论细胞的机制来解决这些对基因组完整性的威胁。检测和修复DPCs不仅需要标准的DNA修复途径的作用，还需要特殊的蛋白酶酶活——包括SPRTN/Wss1家族的蛋白酶——来降解交联的蛋白质。DPC修复能力的丧失有着极具影响力的后果，从酵母和蠕虫的基因组不稳定性，到小鼠和人的癌症易感性和过早衰老。
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Annual Review of Biochemistry
2022 Jun 21
EllenYoungsooRim,Han...
The Wnt Pathway: From Signaling Mechanisms to Synthetic Modulators.
Annual Review of Biochemistry
Wnt通路在许多发育和疾病相关的过程中起着核心作用。这种细胞间信号级联在众多的有线虫类系中表现出的惊人稳定性表明它与多细胞生物共同进化以调节独特细胞类型的生成和空间排列。通过调节细胞命运规格、有丝分裂活性和细胞极性，Wnt信号调节器协调发展和组织稳态，其失调可导致发育缺陷、癌症和退行性疾病。我们评估了对这一关键途径的理解以及从Wnt蛋白生产和分泌到接收细胞的细胞质中的信号传递中的进展。我们讨论了这条路线的进化历史以及内源性和合成调节其活动的模拟器。最后，我们强调尚未解决的Wnt信号转导知识缺口和未来研究方向。
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