肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

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胶质母细胞瘤

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肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

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眼部黑色素瘤

BeatrizGSRocha,Carol...

Tissue-resident glial cells associate with tumoral vasculature and promote cancer progression.

癌细胞嵌入组织内，在癌症进展期间与其成分动态互动。了解肿瘤微环境中细胞成分的贡献对于治疗方案的成功至关重要。本文揭示了肿瘤微环境内GFAP+/Plp1+细胞的周血管存在。通过体内诱导Cre/loxP介导系统，我们证明了这些细胞来源于组织内的舒万氏细胞。去除内源性舒万氏细胞会减缓肿瘤生长和血管生成。特异性舒万氏细胞消耗还通过增加肿瘤浸润的抗肿瘤淋巴细胞、减少免疫抑制细胞，诱导了免疫监视的提升。在人类方面，一项肿瘤活检的回溯性计算机分析表明，黑色素瘤中舒万氏细胞相关基因的表达增加与生存改善有关。总的来说，我们的研究表明，舒万氏细胞调节肿瘤进展，表明舒万氏细胞的操纵可能为改善癌症患者的预后提供有价值的工具。©2022作者，独家许可Springer Nature B.V.

TimothySargis,Seock-...

Notch1 and Notch4 core binding domain peptibodies exhibit distinct ligand-binding and anti-angiogenic properties.

Notch信号通路是治疗炎性疾病和癌症的重要治疗靶点。我们之前创建了特异性配体抑制剂，即Notch诱饵（Notch decoys），它由具有一定特异性的Notch1细胞外领域EGF样重复序列的Fc融合构建而成。这种诱饵能够结合配体，阻止Notch信号通路，并显示出低毒性的抗肿瘤活性。然而，这些诱饵的研究依赖于病毒介导的表达，阻碍了剂量控制，并限制了其临床应用性。我们改进了诱饵的设计，创建了基于peptibody的Notch抑制剂，其中包括Notch1或Notch4的核心结合域，即EGF类似重复10-14。这些Notch抑制剂(peptibodies)显示出高分泌性和产量，相比之前的Notch诱饵，其产量提高了近100倍。使用表面等离子体共振光谱技术结合共免疫沉淀实验，我们观察到Notch1和Notch4 peptibody对Notch配体DLL4和JAG1表现出强烈但不同的结合性质。两种peptibodies均干扰内皮细胞中的Notch信号，并在治疗后降低了典型的Notch靶标表达。虽然之前的DLL4抑制剂会导致过度生长，但Notch1 peptibody在三维离体生长试验中减少了血管生成。向新生小鼠注射Notch1 peptibody后，视网膜血管的放射状生长减少，证实了其抗血管生成性能。我们得出结论，纯化的Notch peptibodies包括EGF样重复序列10-14能够结合DLL4和JAG1配体，并表现出抗血管生成性能。基于其分泌特性、独特的Notch抑制活性和抗血管生成性能，Notch peptibodies为治疗Notch抑制提供了新的机会。 © 2022.作者。

GuruPrasadSharma,Ram...

Endothelial Rap1B mediates T-cell exclusion to promote tumor growth: a novel mechanism underlying vascular immunosuppression.

克服血管免疫抑制——肿瘤血管生成环境中内皮细胞(EC)对炎症刺激缺乏回应是成功的癌症免疫治疗所必需的。血管内皮生长因子A（VEGF-A）调节肿瘤EC响应排除T细胞的机制尚不清楚。我们在这里展示，小型GTP酶Rap1B的内皮特异性删除抑制肿瘤生长，限制内皮细胞特异性Rap1B敲除（Rap1BiΔEC）小鼠中的上皮细胞增生。内皮细胞特异性Rap1B删除抑制了血管生成，但也导致肿瘤微环境的改变，增加了白细胞的招募和肿瘤CD8+ T细胞的活性。去除CD8+ T细胞可恢复Rap1BiΔEC小鼠的肿瘤生长。机制上，全局转录组和功能分析表明，肿瘤细胞因子TNF-α的信号增加了和NF-κB转录，导致Rap1B缺乏的EC。Rap1B缺乏导致TNF-α刺激的EC中proinflammatory趋化因子和细胞黏附分子（CAMs）表达升高。值得注意的是，CAM表达在Rap1BiΔEC小鼠的肿瘤EC中升高。重要的是，Rap1B缺失防止了VEGF-A诱导的免疫抑制性下调CAM表达，证明Rap1B在VEGF-A抑制性信号中是必需的。因此，我们的研究确定了一个新的内皮内源性机制，揭示了VEGF-A依赖的内皮细胞对促炎刺激失灵的机制。值得注意的是，它们将EC Rap1B作为潜在的癌症免疫治疗的新型血管靶点。© 2022作者与施普林格自然属下的排他性许可。

PatrycjaNowak-Sliwin...

Proinflammatory activity of VEGF-targeted treatment through reversal of tumor endothelial cell anergy.

持续的血管生成使肿瘤内皮细胞对炎症因子不敏感，并干扰白细胞的粘附，导致免疫逃逸。这个过程称为肿瘤内皮细胞无反应性。我们旨在研究抗血管生成药物是否能克服内皮细胞无反应性并提供促炎性条件。对VEGF信号通路靶向药物治疗的肾癌(RCC)患者组织和对照组组织进行了RNAseq和免疫组化分析。分析培养内皮细胞、早期临床模型和人体组织中的粘附分子调节，并与白细胞浸润相关。结果表明，sunitinib或bevacizumab药物治疗克服了肿瘤内皮细胞无反应性。这种治疗导致肿瘤增强了炎症状态，表现为各种主要白细胞亚群的增强浸润，包括T细胞、调节性T细胞、M1和M2样型的巨噬细胞和激活的树突状细胞。在体外，将血管生成内皮细胞暴露于抗血管生成药物可使ICAM-1表达恢复正常。此外，一组酪氨酸激酶抑制剂能增加非黏附和单核细胞白细胞的经内皮迁移。肾癌患者的原发性肿瘤中，ICAM-1表达量在Sunitinib组和bevacizumab组均得到显著提高。基因组分析证实，VEGF靶向治疗后，免疫细胞浸润和ICAM-1表达之间存在相关性。结果支持抗血管生成疗法可增强免疫反应的新兴概念，并展示了免疫疗法方法如何可以从与抗血管生成化合物的联合中受益。 © 2022作者。

SaraPetrillo,FDeGior...

Endothelial cells require functional FLVCR1a during developmental and adult angiogenesis.

Feline Leukemia Virus Subgroup C Receptor 1a (FLVCR1a) 是一种跨膜血红素导出蛋白，在胚胎血管发育中不可或缺。然而，在血管发育过程中，FLVCR1a 的确切作用仍未被完全定义。在这里，我们展示了与静止内皮细胞相比，FLVCR1a 在血管生成内皮细胞中高度表达。一致地，缺乏 FLVCR1a 的内皮细胞在多种发育和病理性血管生成模型中导致结构和功能异常的血管网络形成。首先，没有 FLVCR1a 的斑马鱼胚胎显示出有缺陷的间隔血管形成。此外，在小鼠中内皮细胞特异性靶向 FLVCR1a 导致视网膜血管周向扩张减少和内皮细胞增殖下降。而且，Flvcr1a 空缺的视网膜显示有缺陷的血管组织和外周细胞松散的连结。最后，在肿瘤血管生成的小鼠模型中，成年新生血管受到严重影响。缺乏 Flvcr1a 的肿瘤血管无组织地且功能紊乱。总的来说，我们的结果证明了 FLVCR1a 作为发育和病理性血管生成调节因子的关键作用，确定了 FLVCR1a 作为人类异常新生血管特征的潜在治疗靶标。 ©2023.作者（们）。

FengyanHan,BeibeiYan...

Loss of GLTSCR1 causes congenital heart defects by regulating NPPA transcription.

基因表达调控的特定时空域非常关键于胚胎发育。近期研究发现 GLTSCR1 是癌症研究中基因转录延长调控因子，但对于 GLTSCR1 的功能，特别是在胚胎发育方面，了解尚不足够。我们发现 GLTSCR1 损失会导致小鼠胚胎致死，而同时还具有严重天生心脏缺陷（CHDs）。在神经嵴细胞中，针对 Gltscr1 的条件性删除也会导致心室隔缺损和右室双出口，最终导致小鼠新生儿的死亡。在机制上，GLTSCR1 的缺失促进了 NPPA 基因的表达，同时协同了 NPPA 增强子中和 CHD 相关的 G 等位基因 rs56153133，释放 NPPA 启动子上的转录因子 ZNF740 的结合位点。这些研究结果表明 GLTSCR1 是一种候选的 CHD 相关基因。© 2023. The Author(s).

Animal Cells and Systems

KaiChen,XiWang,Bowen...

LncRNA SNHG6 promotes glycolysis reprogramming in hepatocellular carcinoma by stabilizing the BOP1 protein.

Animal Cells and Systems

代谢重编程是肿瘤进展的一个重要特征。长链非编码RNA（lncRNA）小核RNA载体基因6（SNHG6）在肝细胞癌（HCC）中作为原癌基因发挥作用，但其在糖酵解方面的作用大多未知。通过葡萄糖摄取、乳酸产生、氧气消耗率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）以及糖酵解酶水平来评估SNHG6和增殖阻滞1（BOP1）在糖酵解中的作用。通过Western blotting、MS2 pull-down、RNA pull-down和RIP assay确认SNHG6对BOP1蛋白的调节作用。HCC组织和细胞中SNHG6和BOP1水平升高。SNHG6和BOP1是HCC患者的预后因子，与TP53突变和肿瘤分级显著相关。SNHG6促进了HCC细胞系的增殖，抑制了凋亡，增强了葡萄糖摄取和乳酸产生，减少了OCR，并增加了ECAR。SNHG6能够结合BOP1蛋白并增强其稳定性。BOP1过表达可挽救HCCLM3和SMMC-7721细胞中增殖、凋亡和糖酵解的变化。我们的数据表明，SNHG6通过结合BOP1蛋白并增强其稳定性，加速HCC细胞系的增殖和糖酵解，抑制凋亡。SNHG6和BOP1均是HCC的有前途的预后和治疗标志物。© 2022作者。由Informa UK Limited出版，交易Taylor＆Francis Group。

Animal Cells and Systems

SeyunKim,Seol-WaLim,...

Drug discovery inspired by bioactive small molecules from nature.

Animal Cells and Systems

自然产物（NPs）在开发治疗人类疾病如癌症、代谢性疾病和感染的新型治疗方案方面作出了巨大贡献。与合成化学化合物相比，来自药用植物、真菌、微生物和人体的一次和二次代谢产物是有巨大化学多样性和有利的药物开发特性的有前途的资源。除了次生代谢物具有被充分证实的重要作用外，中心代谢和信号事件衍生的内源性小分子与代谢物-蛋白质相互作用独特，因此成为很好的药物候选者。在本篇简短的综述中，我们突出了自然产物的价值，讨论了包括代谢组学工具、化学蛋白质组学和基于人工智能的计算平台在内的最新科学和技术进展，并探讨了克服目前自然产物驱动的药物发现领域的挑战的潜在策略。 ©2022作者。该文章由Informa UK Limited，交易名称为Taylor＆Francis Group发表。

Animal Cells and Systems

Eun-YoungKim,Seong-U...

1,2,3,4,6-Penta-O-galloyl-β-D-glucose Inhibits CD44v3, a cancer stem cell marker, by regulating its transcription factor, in human pancreatic cancer cell line.

Animal Cells and Systems

抑制CD44（簇细胞分化抗原44）作为胰腺癌干细胞（CSC）标记物，可能是胰腺导管腺癌（PDAC）的潜在治疗方法。本研究评价了来源于多种药用植物的没食子酸鞣醇类化合物1,2,3,4,6-五-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（PGG）对人胰腺癌细胞系Mia-PaCa-2中CD44基准（CD44s）和CD44变体3（CD44v3）的影响，并探讨了其潜在机制。PGG表现出细胞毒性和抑制Mia-PaCa-2的增殖作用。它还抑制了具有CSC特征的成簇活性、对纤维连接蛋白的黏附和细胞迁移。PGG通过诱导p53的磷酸化并抑制NF-κB和Foxo3的作用抑制了CD44s和CD44v3的表达。Foxo3的抑制引起CD44v3的泛素化。实际上，PGG增加了蛋白酶体活性并促进了CD44v3的泛素化。PGG降低了CSC调节因子Nanog、Oct-4和Sox-2的表达，这些因子是CD44v3信号传导的下游因子。这些数据表明，PGG可能通过抑制CSC标记物在胰腺癌中具有治疗作用。©2022作者。由Informa UK Limited，Taylor＆Francis Group的交易发表。

Animal Cells and Systems

Eun-JungKim,JieunWoo...

A focused natural compound screen reveals senolytic and senostatic effects of Isatis tinctoria.

Animal Cells and Systems

自然产物及其衍生物一直被视为传统合成分子的替代品，用于药物治疗，包括癌症化疗和具有抗衰老活性的化妆品成分。细胞衰老被认为是皮肤衰老的主要驱动因素，然而以特定方式针对皮肤衰老的天然产物并未得到彻底的探究。在这里，我们进行了一次专注化合物筛选，以识别具有抗衰老效应的天然产物。我们发现，靛蓝、靛蓝提取物在衰老的人类皮肤成纤维细胞上表现出抗衰老作用。此外，以靛蓝提取物治疗可以减轻与衰老相关的分泌表型（SASP）的炎症。有趣的是，靛蓝提取物对衰老的人类肺成纤维细胞只有微弱的细胞毒性作用。因此，我们的研究结果揭示了靛蓝提取物针对皮肤衰老的潜在活性，并建议靛蓝提取物是预防皮肤衰老的化妆品中具有吸引力的成分。