虽然生物标记常常用于人类预测发病率和死亡率，但是我们最亲密的亲属中缺乏类似的数据。此研究分析了被圈养的黑猩猩和倭黑猩猩的16个生物标记，样本来自于日常和非常规兽医麻醉收集的血清样本。使用广义线性模型和广义线性混合模型来确定每个生物标记预测全因发病率（定义为至少一种慢性病的存在）或是心脏疾病作为全因发病率的子集的效果。使用Cox比例风险模型来检查生物标记与任何原因的死亡风险之间的关联。针对每个物种使用两个数据集进行分析，一个是保留全部值的数据集（黑猩猩：n=148; 倭黑猩猩：n=33），另一个是仅使用日常麻醉收集的样本的数据集（黑猩猩：n=95; 倭黑猩猩：n=23）。在黑猩猩的两个数据集中得到一致的结果包括高皮质醇与全因发病风险的关联、低肌酐与心脏疾病风险的关联、高肌酐与死亡风险的关联。在倭黑猩猩中，高皮质醇与心脏疾病风险的增加、低去氢表雄酮硫酸酯、果糖胺和甘油三酯与心脏疾病风险的降低有关。然而，也存在一些数据集之间的不一致性，例如当保留所有值时，肿瘤坏死因子-α在黑猩猩中预测死亡风险为正，但仅在日常值数据集中为负。尽管黑猩猩和倭黑猩猩之间具有较近的进化关系，但两个物种中唯一观察到的结果是在保留所有值的数据集中，白蛋白与死亡风险存在负相关。因此，数据表明一些生物标记可能是有用的未来健康结果的预测因子，但需要更好地理解个体和物种变异以及它们对健康风险的贡献。 © 2022 Wiley Periodicals LLC。

急性呼吸窘迫综合症（ARDS）由于其异质性，在经过50年的高水平研究后，尚未有任何可改善死亡率的药物干预。（1）为了推进这一领域，需要更好的ARDS亚组的定义，这些亚组对治疗的反应更加一致。（2-6）大量优质的临床研究已经发现了下一代可溶性生物标志物，这些生物标志物提供了试验招募所需的预测富集，然而血浆可溶性标志物并不指定起源的受损器官，也不提供关于疾病机制的见解。在本文中，我们阐述了查询循环内皮细胞（CECs）的转录组的理由。当这些细胞在炎症侵袭后从血管中脱落时，它们成为特定部位的炎症损伤的先驱。我们回顾了CEC数量对多种疾病表型（包括心肌梗死、血管炎、癌症和ARDS）的应用，每种情况都支持CEC数量与疾病严重程度的关联。我们还提出了单细胞RNA转录组学在了解细胞特异性对疾病病理生理学的贡献以及揭示贡献于ARDS中CEC脱落的信号的潜力。

Nephronectin（NPNT）是一种基底膜（BM）蛋白，具有很高的与整合素a8b1亲和性，是小鼠肾形态发生所必需的。在肺部，NPNT也定位于BM上，但其在肺部发育中的潜在作用尚未得到研究。利用携带Floxed Npnt等位基因的小鼠进行全局敲除（KO）。通过杂交异质子的定时配对获得不同的胚胎发育时期，并分离肺进行分析。尽管KO胚胎的原始和次要肺芽形成正常，但右肺叶的融合，尤其是中央和尾部的融合，首次于E13.5检测到，并持续到成年。KO小鼠的肺实质与野生型（WT）相似，而叶叶融合不会改变成年KO小鼠的呼吸力学。对胚胎和成年小鼠肺部现有的单细胞RNA-seq图谱进行研究，发现Npnt转录本在E12.5时期的中皮细胞中出现，并延续到早期新生儿期，但在成年肺中没有发现。KO胚胎的肺部表现出laminin a5的表达增加和胚胎期BM中胶原IV的沉积增加，伴随着邻近基质中胶原纤维的异常。从KO胚胎肺中提取的头部和辅助叶在体外培养的时候会融合，融合区域显示出儿茶酚胶原瘤1（Wilms tumor 1）的中皮标记缺失。由于以前在整合素a8 KO胚胎中观察到了类似的叶融合模式，我们的研究结果表明，NPNT通过整合素a8信号传递，可能在内脏胸膜中维持右肺叶在胚胎发育期间的分离状态。

纤维母细胞生长因子21（FGF21）是一种内分泌激素，控制着关键的代谢过程，并诱导合成葡萄糖转运蛋白，在脂肪细胞中增加葡萄糖吸收水平。它在多个代谢活跃的器官和组织中表达。FGF21也是葡萄糖稳态的一个强大调节因子，作为PPAR的一个直接下调基因，它在调节葡萄糖和脂质活性方面发挥作用。尝试了解与FGF21相关的各个方面，包括受体结合和基因组连锁图等属性，以及功能上调FGF21的基因信息，以及直接和间接下调在各种代谢途径中至关重要的基因的信息。此外，还观察了针对特定基因的各种基因调控分析，包括靶向FGF21的独特mi-RNAs和lnc-RNAs，以及常见的SNPs，这是细胞失调的常见原因，导致不同的代谢性疾病和癌症发病机制。FGF21与PPARγ之间的独特蛋白质相互作用和交流以及它们在代谢紊乱相关调节活动中的联合作用也被揭示出来。其作为各种心血管和代谢性疾病有效生物标志物的潜力和独特作用也得到了强调。本研究试图强调FGF21在过度表达和级联抑制后的多向作用，导致饮食性肥胖的诱导，并同时信号脂肪细胞吸收葡萄糖并降低三酰甘油和血糖水平的糖尿病模型（经行管理之后），使其成为几种代谢和心血管疾病的有前途的治疗方法。

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗（尤其是尼洛替尼）常常导致高血糖，这可能进一步增加慢性髓细胞白血病（CML）患者心血管疾病的风险。 TKI诱导的葡萄糖失调的机制尚不清楚。建议TKIs会影响胰岛素分泌，但是外周组织的胰岛素敏感性也被提出在TKI诱导的高血糖的发病中发挥作用。因此，我们旨在评估非糖尿病CML患者接受TKI治疗时骨骼肌葡萄糖摄取和胰岛素反应是否改变。在一个缺乏糖原的锻炼会话之后，对14名接受尼洛替尼治疗的CML患者、14名接受伊马替尼治疗的CML患者和14个年龄和性别相匹配的非CML对照组患者进行静脉葡萄糖注射（0.3克/千克体重），以监测2小时的葡萄糖耐量和胰岛素反应。然后，在一个男性CML患者的子组中的动态[18F]-FDG PET扫描下进行高胰岛素-正常血糖稳定融合，以评估第四腰肌葡萄糖摄取。我们发现，接受尼洛替尼治疗的CML患者在肌肉糖原耗尽运动后，对静脉葡萄糖注射产生了增加的胰岛素反应。尽管接受尼洛替尼治疗的CML患者对葡萄糖注射产生了增加的胰岛素反应，但与控制组相比，在葡萄糖注射后的15分钟内，葡萄糖消失速率显著较慢。尽管[m.四头肌]的[18F]-FDG摄取没有差异，但接受尼洛替尼治疗的患者在正常血糖稳态下的葡萄糖输注速率有下降趋势，与接受伊马替尼治疗的患者相比。总之，这些发现表明接受尼洛替尼治疗的CML患者骨骼肌葡萄糖处理受到干扰。在这项研究中，我们发现接受尼洛替尼治疗的非糖尿病CML患者显示出早期的骨骼肌葡萄糖处理受到干扰的迹象，而在伊马替尼治疗患者中未观察到这种现象。这可能反映了尼洛替尼用户的肌肉胰岛素敏感性降低，可能成为对抗糖代谢失调的潜在靶点，此发现具有临床意义，因为这些患者患心血管疾病的风险增加。

Thrombospondin-1（TSP1）是一种在健康状态下表达较少但在疾病和年龄增长时增加的分泌蛋白质。TSP1与细胞膜受体CD47结合，CD47又与信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用，后者创建了免疫激活检查点。使用阻断检查点分子治疗癌症的个体会发展出胰岛素依赖性糖尿病。关于这一点，CD47阻断抗体和SIRPα融合蛋白正在进行临床试验。我们表征了人胰岛和胰腺中TSP1、CD47和SIRPα的分子标记。获得了非糖尿病个体的新鲜胰岛和胰腺组织。使用单细胞mRNA测序、免疫荧光显微镜、Western blot和流式细胞术确定THBS1，CD47和SIRPA的表达。将胰岛暴露于与糖尿病相关的炎症细胞因子，以确定蛋白质表达的变化。所有胰岛细胞类型中均表达CD47 mRNA。THBS1 mRNA主要限于内皮和间充质细胞，而SIRPA mRNA主要在巨噬细胞中发现。免疫荧光染色显示β细胞表达CD47蛋白，并存在于外分泌胰腺中。TSP1和SIRPα蛋白未在胰岛或外分泌胰腺中发现。Western blot和流式细胞术证实免疫荧光表达模式。重要的是，人胰岛产生了大量分泌的TSP1。人胰腺外分泌和内分泌组织表达CD47，而新鲜胰岛在基线和炎症情况下显示细胞表面CD47和分泌的TSP1。这些发现表明与TSP1-CD47-SIRPα相交的药物对胰岛的影响是出乎意料的。

乳酸是糖酵解的终产物，传统上被视为代谢废物。然而，许多研究已经证明乳酸在生理过程和多种疾病中具有代谢和非代谢功能。癌症和肺动脉高压已经表现出代谢重编程，这是伴随着乳酸产生增加的。代谢重编程和表观遗传修饰已经被广泛地联系起来；此外，由代谢物引起的组蛋白的翻译后修饰在表观遗传变化中扮演着重要的角色。在本文中，我们回顾了关于乳酸诱导组蛋白修饰的最新研究，并提供了关于糖酵解代谢效应的新视角。根据我们的回顾，由糖酵解引起的代谢组和表观组之间的交流可能表明新的表观遗传调节和治疗机会。在过去几十年中，代谢组学和表观组学之间的相互作用有了巨大的进展，但仍有许多问题需要进一步研究。乳酸化被发现在不同的病理生理状态中，并导致多种生物学效应，然而，只有一些乳酸化机制已经被阐明。进一步研究乳酸化将为我们提供更好的了解代谢组学和表观组学之间的交流。

锌具有抗炎性能，其机制尚不清楚。Zip14（Slc39a14）是受促炎性刺激诱导的锌转运蛋白，在肠上皮细胞（IEC）的基底侧膜中高度表达。开发了小鼠肠上皮特异性Zip14敲除（Zip14ΔIEC）来研究该转运蛋白在肠道上皮细胞中的功能。基因敲除导致肠道通透性增加，IL-6和IFNγ表达增加，轻度内毒素血症和肠道微生物失调。使用RNA测序进行转录组分析，结果显示特定肠道促炎性和紧密连接（TJ）基因的差异表达。转录因子NF-κβ、STAT3和CDX2的结合适当的基因启动子位点支持染色质免疫沉淀分析展示的差异表达。Zip14敲除后，总组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和特别是HDAC3活性显著降低。从ΔIEC小鼠获得的肠道器官样品与对照小鼠相比显示TJ和细胞因子基因失调。通过对器官样品进行锌补充，特定基因的差异表达被逆转。我们得出结论：锌依赖的HDAC酶通过Zip14介导的运输获取锌离子，肠道完整性部分通过表观遗传修饰进行控制。 本研究发现，肠上皮特异性锌转运蛋白Zip14（Slc39a14）敲除导致选择性肠道微生物失调和紧密连接蛋白claudin 1和2以及特定与肠道炎症相关的细胞因子差异表达。Zip14敲除降低HDAC活性和锌摄取。使用肠道器官样品，通过锌补充解决claudin 1和2表达缺陷。这些新颖的结果表明，作为必需微量元素的锌通过表观遗传机制影响基因表达。

小肠神经内分泌肿瘤 (SI-NETs) 是可能源于肠组织素 (EC) 细胞的血清素分泌良性神经内分泌肿瘤。然而，EC 细胞源性的肿瘤形成还不够清楚。在这里，我们通过使用色氨酸羟化酶 1 (TPH1) Cre-ERT2 驱动的 RB1fl Trp53fl MycLSL (RPM) 小鼠检测 EC 细胞中 Myc 的增强和 RB1 和 Trp53 功能的丧失是否导致 SI-NET。TPH1-Cre 诱导的 Myc 增强和 RB1 和 Trp53 功能的丧失导致胰腺、肺、肠道神经元和大脑内分泌或神经肿瘤。祖孙追踪表明这些肿瘤的细胞起源是这些器官中表达 TPH1 的神经内分泌细胞、神经元或它们的先体细胞。然而，尽管 TPH1 最高表达于小肠 EC 细胞中，但我们观察到没有 EC 细胞肿瘤的发生。相反，肠道上皮细胞来源的肿瘤仅为非内分泌类癌，表明 EC 细胞向肠干细胞 (ISCs) 的去分化是一种细胞机制。此外，外体器官研究表明，Rb1 和 Trp53 的功能丧失加速了易受 MycT58A 活性启动后凋亡的 EC 细胞的去分化，表明逃脱细胞死亡的罕见去分化细胞继而发展为腺癌。祖孙追踪表明，与其他器官中的神经内分泌或神经元细胞相比，小肠中的 EC 细胞寿命短。相反，EC 细胞来源的 ISCs 持久并处于活跃状态，因此易受转化影响。这些结果表明，EC 细胞的组织和细胞特性，如快速的细胞变换和稳态去分化，影响了遗传变异引起的肿瘤形成的命运和速率，导致极少量的腺癌的发生。这为 EC 细胞来源的肿瘤形成提供了重要的见解。新的和值得注意的是，小肠神经内分泌肿瘤可能源于肠组织素细胞，是小肠中最常见的恶性肿瘤，其次是腺癌。然而，这些肿瘤类型的肿瘤形成还不十分清楚。本研究的祖孙追踪研究表明，EC 细胞的组织和细胞特性，如快速的细胞变换和稳态去分化，影响了遗传变异引起的肿瘤形成的命运和速率，指向一种罕见的腺癌的发生。

在肝硬化的情况下，多种分子改变，比如对凋亡的抵抗等，可能会加速癌变。近年来，机械转导已经成为这些障碍之一的原因之一。在肝硬化患者中，血清钠水平逐渐降低，导致低钠血症。由于肝硬化伴肝癌患者的血清钠水平与癌的数量、大小、阶段和累积存活率呈负相关，我们推测，低渗性引起的机械转导在肝硬化条件下可能有助于肝细胞癌的发生和/或进展。在本研究中，我们通过改变氯化钠浓度来调整培养基水分渗透压，并使用血清剥夺诱导的凋亡模型，研究了低渗压下对HCC细胞系（HepG2）抗凋亡的影响。通过在无血清培养基中培养细胞，可以下调抗凋亡蛋白Bcl-2的水平。相反，低渗压条件通过上调Bcl-2导致抗凋亡能力的增强。接下来，我们研究了哪些通路参与了抗凋亡的过程。低渗压条件增强了AKT信号传导，并且在HepG2细胞中AKT的恒定激活导致Bcl-2的上调。此外，我们揭示了AKT信号增强是由机械感受器TRPV2介导的胞内钙离子内流引起的。我们的研究表明，肝硬化患者低钠血症引起的血清低渗可能促进肝细胞癌的进展。 我们的研究首次揭示了由低渗压引起的机械转导通过TRPV2激活增强钙介导的AKT信号传导，导致抗凋亡的能力增强。这一发现表明，肝硬化引起的低钠血症可能会促进肝细胞癌的发生。