肿瘤异质性是癌症的标志，但对其进行机制解析是一个具有挑战性的问题。鲜为人知的是，正常组织内的细胞也是非常多样化的，肝细胞是一个很好的例子，因为它们的空间位置和当地微环境决定了它们的遗传异质性。最近的研究表明，原发性肝肿瘤显示出类似于正常组织中观察到的异质性，为细胞肿瘤的前体和小叶微环境变化如何支持肿瘤形成和侵袭性提供线索。识别控制健康肝脏细胞多样性的原则可能突显出推动肝肿瘤异质性的潜在机制。

Clostridioides difficile（C. difficile）毒素A（TcdA）和B（TcdB）通过破坏上皮屏障功能部分引起抗生素相关性结肠炎。精确的体外模型是检测早期毒性动力学、研究疾病病因和开发新治疗方案的必要条件。癌细胞系和器官样本的特性本质上限制了这些努力。我们开发了差异化的人结肠上皮（hCE）成年干细胞衍生的单层膜，并在上皮单层的顶部/底部方面调查毒素的影响，并评估泄漏上皮屏障是否增强了毒性。单细胞RNA测序（scRNAseq）将C. difficile相关基因映射到人类谱系。转录组学将hCE与Caco-2比较，指导体外干细胞分化的时机，揭示了TcdA的转录反应。经过荧光渗透试验和跨表皮电阻（TEER）测量细胞毒性。在双氯芬酸诱导的泄漏肠模型中评估了TcdA/B毒性的贡献。scRNAseq证明了广泛而不定的毒素受体表达。体内吸收性结肠细胞显示出增加的毒素受体、Rho GTPase和细胞连接基因表达。先进的TcdA毒性通常会降低细胞因子/趋化因子并增加紧密连接和死亡受体基因。分化的Caco-2细胞仍不成熟，而hCE单层与体内成熟结肠细胞类似。基底暴露于TcdA/B引起的毒性和细胞凋亡比顶部暴露更明显。受毒素暴露的顶部增强了双氯芬酸的作用。顶部/底部毒性是分离的，基底毒素暴露后快速发生，而上皮毒素暴露后的毒性和规模增加。泄漏接头增强了TcdB上皮暴露的毒性。hCE单层代表了评估微生物毒素对肠道上皮的影响的生理相关和敏感的系统。

卡路里限制可以增强受伤肠道上皮的再生能力。除其他代谢变化外，卡路里限制还可以激活自噬途径。虽然独立研究将卡路里限制的再生益处归因于mTORC1下调，但尚不清楚自噬本身是否对卡路里限制的再生益处具有必要性。我们使用自噬基因删除的小鼠和器官样本来评估在卡路里限制后自噬对肠上皮再生的贡献。在没有受伤的情况下，肠上皮特异性删除自噬基因Atg7 (Atg7ΔIEC)的小鼠在卡路里限制后体重下降和组织学变化类似于野生型小鼠。相反，在辐射后卡路里限制的Atg7ΔIEC小鼠显示出再生性隐窝的显著减少，相比之下，与卡路里限制的野生型小鼠相比。通过对卡路里受限小鼠组织代谢物的定向分析，发现卡路里限制与野生型小鼠但不是Atg7ΔIEC小鼠的胆固醇酸盐酸（GCA）降低有关。为了评估GCA是否可以直接调节上皮干细胞的自我更新，我们进行了GCA处理的enteroid形成实验。野生型enteroid在GCA处理后表现出降低的形成效率，这表明在卡路里限制期间减少GCA的可用性可能是卡路里限制依赖于上皮自噬的方式中有一种机制，这种机制对上皮干细胞的自我更新具有影响。综上所述，我们的数据支持了肠上皮Atg7对卡路里限制的再生益处的前提，部分原因在于其调节肠道lumen GCA，从而直接影响上皮干细胞的自我更新。

更好地了解癌症转移调控机制对于开发新疗法和降低死亡率至关重要。新出现的证据表明，肿瘤细胞和宿主免疫系统之间的相互作用在建立转移中发挥重要作用。肿瘤细胞能够招募免疫细胞，从而促进肿瘤细胞的入侵、血管内侵入、循环中的存活、血管外侵出以及在不同器官中的定居生长。肿瘤-宿主免疫互动还在远处器官产生一种促进转移的预转移微环境。在本文中，我们总结了关于肿瘤细胞和免疫细胞如何相互调节并促进转移形成在主要转移器官部位的最近发现。

在有液相置换流时培养在坚附基质上的肾脏器官样品，比起静态对照组，生成了更多的血管网络，并展现出更加成熟的足细胞和小管区间（文献：Homan等人，2019年；Takasato等人，2015年）。然而，它们的生理功能还未被系统地研究。本研究通过利用负载fura-2测量器官样品中的小管，研究了21-64天培养的器官样品中[Ca2+]i的机械诱导响应。通过在离体器中微灌流或将其安置在样品池底部，以测量[Ca2+]i。当经过>40天的培养的器官样品中的微灌流小管受到腔内流体的冲击时，[Ca2+]i快速从195.0±22.1 nM（n=9；p≤0.001）的基线升高到2.5倍以上。然而，在<30天的培养的器官样品中的小管中，则未检测到这种反应。未进行收集流的小管（41天的培养）在施加了十倍的流量之后，其[Ca2+]i从基线值（p<0.001）增加了三倍。在老鼠近曲小管中，Piezo1通道对流体诱导的[Ca2+]i反应起到作用（文献：Carrisoza-Gaytan等人，EB 2019）。在培养21天后的小管结构中，可以检测到可免疫识别的顶级和底部的PIEZO1。底部的PIEZO1似乎是功能性的，因为在器官样品培养了>30天后，暴露于PIEZO1激活剂Yoda 1的底部的小管，[Ca2+]i（p≤0.001）也增加了，且峰值[Ca2+]i随着培养时间的推进而增加。这些结果与在静态培养器官样品中的小管中，流变/拉伸敏感的Ca2+通道数量和/或活性的成熟增加有关，其中包括PIEZO1。

对一所三级医院进行玻璃体内抗真菌注射的回顾研究，以确定：1）患者就诊时增加真菌内眼炎发生率的危险因素；2）就诊时的预后因素；以及3）美国眼科学会（Academy）的眼科念珠菌败血症（念珠菌血症）筛选指南的有效性。单中心、回顾性病例对照临床研究。回顾了2014-2021年接受玻璃体内抗真菌注射的75名患者（81只眼）的临床病程、视力状况和最终诊断。将真菌内眼炎和临床表现相似的疾病（伪装病）之间的特征进行比较。基于在急诊科或住院时接受注射（p = 0.0002），而非在门诊接受注射，人工留置导管存在（p = 0.0004），过去6个月内出现脓毒症（p =0.0002），先前/目前的乙型肝炎诊断（p = 0.044），全静脉营养（p = 0.0028），复杂糖尿病（p = 0.035），正在接受治疗的癌症（p = 0.021），过去一年内接受免疫抑制药物（p = 0.035），免疫受损状态数量（p = 0.031），以及延迟疼痛（p = 0.0094）和视力丧失（p = 0.020）的发作，真菌内眼炎比伪装病更容易发生。就诊时的视力状况与视力预后相关（R2 = 0.3524，p = 8.5×10-7）。没有患有真菌内眼炎的患者无症状或通过筛查发现。许多疾病都可能模拟真菌内眼炎，但某些危险因素应引起怀疑。无论诊断如何，展现时的视力与最终视力相关。最后，没有患有真菌内眼炎的患者无症状或通过筛查发现，进一步支持目前的Academy念珠菌血症筛选指南。版权所有 © 2023 Elsevier Inc.

TAP块（横腹肌腹外侧支）是一种现代的术后镇痛方法，由外科医生经腹膜注射局部麻醉剂于内外斜肌之间的平面，以定位腹壁前外侧的感觉神经。虽然在许多中心使用，但该技术尚未在接受中线腹切术的患者中进行前瞻性研究。本研究旨在评估外科医生进行的TAP块是否能降低术后麻醉剂量并改善临床结果。本次双盲、随机、安慰剂对照试验，于加拿大一所三级学术医疗中心接受经典型腹切术治疗的疑似或确认的妇科恶性肿瘤患者被随机分配到接受40毫升0.25％布比卡因或生理盐水（安慰剂）的双侧外科医生进行的TAP块治疗组，在腱膜闭合前注射。主要结果是术后24小时内的麻醉剂量（吗啡当量）。次要结果包括24至48小时之间的麻醉剂量、疼痛评分、术后恶心呕吐的发生率、临床性肠梗阻、排气时间和住院时间。排除标准包括对研究药物的禁忌症、慢性麻醉剂使用史、前腹壁粘连阻止注射部位、同时进行非腹部手术和计划使用神经轴麻醉/镇痛剂的情况。为了检测麻醉剂量减少20％，类型1错误为5％，能力为80％的情况下，每组36名患者计算样本量。从2020年10月到2021年11月，38名患者随机分配到布比卡因组，41名患者随机分配到安慰剂组。平均年龄60岁，平均身体质量指数为29.3。38％（30/79）的病例使用了脐上切口，12.7％（10/79）的病例进行了肠切除术。患者和手术特征均匀分布。接受布比卡因TAP块的患者术后24小时需要98±59.2毫克吗啡当量（MME），安慰剂组接受了100.8±44 MME（p=0.85）。术后4小时的平均疼痛评分为3.1±2.4（0-10分），TAP组与安慰剂组相同（p=0.93）。临床上有意义的恶心或呕吐的发生率分别为介入组的2.6％（1/38），与安慰剂组的2.4％（1/41）相同（p=0.95）。第一次排气时间、临床性肠梗阻的比率和住院时间在两组之间相似。对体质指数<25的患者和接受脐下切口的患者进行亚组分析显示出类似的结果。在这项试验中，外科医生进行的布比卡因TAP块治疗未被证明优于安慰剂，不能降低接受中线腹切术患者的术后麻醉剂量或改善其他术后结果。这些结果与评估超声引导的TAP块治疗的先前报告不同。外科医生进行的TAP块不应被视为术后多模式镇痛的标准护理。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.

贫血是慢性肾脏疾病（CKD）常见并伴随有不良的生活质量和心血管结局的病症，其治疗对卫生保健系统来说也是一个重要的经济负担。尽管治疗有效，但目前慢性肾脏疾病患者的贫血治疗标准是使用红细胞生成刺激因子进行持续注射，这使得治疗对于非在中心维持血液透析的患者而言更难以接受或实现。此外，安全隐患也出现在红细胞计数保持正常或接近正常水平的研究中，包括心血管事件和死亡风险增加。口服有效的缺氧诱导因子羟化酶抑制剂vadadustat可以通过激活内源性促红细胞生成素产生途径来纠正贫血，可能优于红细胞生成刺激因子的作用。 为了全面分析强效vadadustat在依赖透析和非依赖透析的CKD相关贫血患者中的安全资料，我们汇总了第3期临床试验计划中每个治疗组的安全人口（n=7,373），并比较了每个治疗组的治疗相关不良事件（TEAEs）的风险。 在随机接受vadadustat和达比诺臂丙的患者中，TEAE速率（88.9% vs 89.3%），治疗相关严重不良事件（58.0% vs 59.3%）和导致死亡的TEAE速率（16.1% vs 16.2%）相似，特别是与心血管、肝脏和肿瘤相关的不良事件的比率也相似。 对于使用vadadustat治疗的与CKD相关的贫血患者，我们观察到相对于使用达比诺臂丙患者的不良事件速率相似。© 2022作者。由巴塞尔的Karger AG出版。

我们使用全国人口数据库，对之前患有乳腺癌、结肠直肠癌或胃癌的患者，检查了蛋白尿与心力衰竭（HF）和其他心血管疾病（CVD）事件的风险关联。我们使用JMDC索赔数据库进行这项回顾性观察研究，分析了55,191名之前患有乳腺癌、结肠直肠癌或胃癌的患者。中位年龄为54岁（48-60岁），20,665名参与者（37.4％）为男性。使用碱性尿液试纸数据作为基线参考值，3,945名和1,521名参与者被分类为具有迹量和阳性蛋白尿。使用Cox比例风险模型，我们检查了蛋白尿与HF和其他CVD事件发生率的关系。在平均随访2.8±2.2年的期间内，记录了1,597宗HF、124宗心肌梗死、1,342宗心绞痛、719宗中风和361宗房颤事件。Kaplan-Meier曲线显示HF的累积发病率随着蛋白尿类别增加而增加（log-rank p <0.001）。经过多变量调整后，蛋白尿迹量和阳性蛋白尿HF的风险比分别为1.24（95％CI，1.04-1.47）和1.62（95％CI，1.30-2.02）。蛋白尿也与心绞痛和房颤的风险增加相关。蛋白尿与之前患有癌症的患者发展HF和其他CVD事件的风险增加相关。为预防癌症患者HF，需要建立蛋白尿和癌症患者的最佳管理策略。 © 2022作者。由S. Karger AG，巴塞尔出版。

子宫平滑肌瘤（ULs）是常见于绝经前女性的良性平滑肌瘤。MED12、HMGA2、FH、编码SRCAP复合物亚基的基因以及涉及Cullin 3-RING E3连接酶化的基因等體細胞突變是互斥的UL驅動因素。现有的易感基因只能部分解释肌瘤的估计遗传性。在这里，我们在由233,614名白种欧洲女性组成的队列中检查了18,899个基因的功能丧失变异，并发现四个编码SRCAP复合物亚基的基因（YEATS4、ZNHIT1、DMAP1和ACTL6A）与ULs存在显著关联，特别是YEATS4和ZNHIT1，分别排名第一和第二。阳性突变状态还与诊断和子宫切除的年龄较小有关。中等穿透率的UL风险主要归因于影响SRCAP复合物的罕见非同义突变。为了更仔细地研究这种疾病表型，我们着手在我们的内部样本集合中（n = 860）鑒定影响SRCAP复合物的遗传突变，这些样本来自芬兰患有ULs的个体。我们检测到一个具有ACTL6A剪接位点突变的个体，两个具有YEATS4错义突变的个体以及带有DMAP1突变的四个个体：一个剪接位点，一个无意义突变和两个错义变异体。这些个体具有大型和/或多个UL，通常在年幼时被诊断出来，并且许多人有UL家族史。当发现體細胞第二次打击时，ACTL6A和DMAP1在腫瘤中通过體細胞突變沉默，而YEATS4则通过啟動子高甲基化沉默。肿瘤中观察到H2A.Z染色的降低，为基因组变异的致病性提供了进一步证据。我们的结果确立了编码SRCAP复合物亚基的基因失活作为中等穿透率UL易感的中心贡献者。 版权所有 © 2023 The Authors. 由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。