Ewing肉瘤（EwS）是一种罕见的由染色体易位编码嵌合转录因子（如EWSR1-FLI1）驱动的骨和软组织恶性肿瘤，它们结合GGAA模体形成新的增强子改变附近表达。我们提出，在6p25.1的EwS易感位点的种系微卫星变异可能影响下游基因表达和EwS生物学。我们对EwS血液DNA进行有针对性的长读测序，以表征重要的EWSR1-FLI1结合的变异和基因组特征。我们在6p25.1鉴定了50个微卫星等位基因，并观察到EwS-患者具有更长的等位基因（> 135 bp），并且带有更多的GGAA重复序列。6p25.1的GGAA微卫星表现出EWSR1-FLI1增强子的染色质特征，调节与RAS / MAPK信号通路相关的转录因子RREB1的表达。RREB1的knockdown减少了增殖和克隆能力，并减少了细胞周期和DNA复制基因的表达。我们在6p25.1的综合分析详细描述了较长的GGAA微卫星等位基因与获得性EWSR-FLI1增强结合，通过RREB1介导的增殖促进Ewing肉瘤发生。由Elsevier Inc.发表。

Dysregulated Plastin 3 (PLS3) levels associate with a wide range of skeletal and neuromuscular disorders and the most common types of solid and hematopoietic cancer. Most importantly, PLS3 overexpression protects against spinal muscular atrophy. Despite its crucial role in F-actin dynamics in healthy cells and its involvement in many diseases, the mechanisms that regulate PLS3 expression are unknown. Interestingly, PLS3 is an X-linked gene and all asymptomatic SMN1-deleted individuals in SMA-discordant families who exhibit PLS3 upregulation are female, suggesting that PLS3 may escape X chromosome inactivation. To elucidate mechanisms contributing to PLS3 regulation, we performed a multi-omics analysis in two SMA-discordant families using lymphoblastoid cell lines and iPSC-derived spinal motor neurons originated from fibroblasts. We show that PLS3 tissue-specifically escapes X-inactivation. PLS3 is located ∼500 kb proximal to the DXZ4 macrosatellite, which is essential for X chromosome inactivation. By applying molecular combing in a total of 25 lymphoblastoid cell lines (asymptomatic individuals, individuals with SMA, control subjects) with variable PLS3 expression, we found a significant correlation between the copy number of DXZ4 monomers and PLS3 levels. Additionally, we identified chromodomain helicase DNA binding protein 4 (CHD4) as an epigenetic transcriptional regulator of PLS3 and validated co-regulation of the two genes by siRNA-mediated knock-down and overexpression of CHD4. We show that CHD4 binds the PLS3 promoter by performing chromatin immunoprecipitation and that CHD4/NuRD activates the transcription of PLS3 by dual-luciferase promoter assays. Thus, we provide evidence for a multilevel epigenetic regulation of PLS3 that may help to understand the protective or disease-associated PLS3 dysregulation.Copyright © 2023 American Society of Human Genetics. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. PLS3调控失调与多种骨骼和神经肌肉疾病以及最常见的实体和造血恶性肿瘤相关。最重要的是，PLS3过表达可以保护脊髓肌萎缩不受影响。尽管PLS3在健康细胞的F-actin动力学中扮演着至关重要的角色并参与许多疾病，但其调控机制尚不清楚。有趣的是，PLS3是一种X连锁基因，在SMA不协调家族中，所有表现为PLS3上调的无症状SMN1缺失个体都是女性，这表明PLS3可能逃避X染色体失活。为了阐明有助于PLS3调控的机制，我们使用淋巴母细胞株和来源于成纤维细胞的iPSC衍生的脊髓运动神经元，在两个SMA不协调家族中进行了多组学分析。我们展示了PLS3组织特异性逃避X失活的情况。PLS3位于∼500 kb的DXZ4宏卫星旁边，该宏卫星对X染色体失活至关重要。通过对25个淋巴母细胞系（无症状个体，SMA个体和对照个体）进行分子梳理，我们发现DXZ4单体拷贝数与PLS3水平之间存在显著相关性。此外，我们确定染色质结构域螺旋框DNA结合蛋白4（CHD4）为PLS3的表观遗传转录调节因子，并通过siRNA介导的敲除和CHD4的过表达验证了两个基因的共同调节。我们展示了CHD4通过进行染色质免疫沉淀结合PLS3启动子，并通过双荧光素酶报告分析证明了CHD4 /NuRD活化PLS3的转录。因此，我们提供了一种多级表观遗传调控PLS3的证据，这有助于理解PLL3失调的保护性或疾病相关性。Copyright©2023年美国人类遗传学学会。Elsevier Inc.发表。版权所有。

罹患了乳腺癌（BC）易感性基因（除BRCA1、BRCA2和CHEK2之外）中编码生殖细胞变异与对侧乳腺癌（CBC）风险和乳腺癌特异性生存（BCSS）相关的证据很少。本研究旨在评估9个已知基因（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、RAD51C、RAD51D和TP53）和25个可疑的BC易感性基因中的蛋白质截短变异（PTVs）和罕见错义变异（MSVs）与CBC风险和BCSS的关联。使用Cox回归模型估计了危险比（HR）和95%置信区间（CI）。分析包括34,401名欧洲血统的乳腺癌患者，包括676例CBC和3,449例乳腺癌死亡病例；中位随访时间为10.9年。亚型分析基于第一次乳腺癌的雌激素受体（ER）状态。BRCA1、BRCA2和TP53中的PTVs和致病性/可能致病性MSVs，以及CHEK2和PALB2中的PTVs与CBC风险增加相关【HR(95%CI)分别为：2.88(1.70-4.87)、2.31(1.39-3.85)、8.29(2.53-27.21)、2.25(1.55-3.27)和2.67(1.33-5.35)】。BRCA2（ER阳性BC）中的PTVs和致病性/可能致病性MSVs，以及TP53和CHEK2中的PTVs与BCSS的关联证据最为强劲【根据肿瘤特征和治疗调整后，HR(95%CI)分别为：1.53(1.13-2.07)、2.08(0.95-4.57)和1.39(1.13-1.72)】。当剔除CBC的影响时，HR基本没有变化，表明这些关联不完全因CBC风险、肿瘤特征或治疗而解释。对于25个可疑的BC基因，PTVs和/或罕见MSVs与CBC风险或BCSS的关联证据有限。CBC发现与治疗决策、随访和BC诊断后筛查相关。 版权所有 © 2023 The Authors。 Elsevier Inc.保留所有权利。

全身放射治疗（TBI）剂量为12 Gy，结合环磷酰胺（CyTBI12Gy）是治疗急性髓性白血病（AML）患者进行异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的标准造血抑制方案之一。在临床实践中，为减少毒性，环磷酰胺可以被氟达拉滨所替代（FluTBI12Gy）。我们回顾性地比较了在完全缓解状态下接受同体或非亲缘供者allo-HCT治疗的AML患者的CyTBI12Gy组和FluTBI12Gy组的疗效。符合条件的1684名成年患者中，每组分别纳入109名患者进行匹配对分析。2年内复发率在FluTBI12Gy组为25%，在CyTBI12Gy组为28%（p=0.44）。非复发性死亡（NRM）分别为17%和19%（p=0.89）。无白血病生存和总生存率分别为65%和54%（p=0.28），以及70%和60.5%（p=0.17）。FluTBI12Gy组的2-4级急性移植物抗宿主病（GVHD）的累积发生率明显低于CyTBI12Gy组（16% vs 34%，p=0.005），而3-4级急性GVHD和慢性GVHD的发生率没有显著差异。在FluTBI12Gy组和CyTBI12Gy组中，GVHD和复发无病生存的概率分别为49%和41%（p=0.17）。我们得出结论，在CR状态下接受allo-HCT治疗的AML患者中，环磷酰胺可以被氟达拉滨所替代，不会对疗效产生负面影响，而FluTBI12Gy与降低的2-4级急性GVHD发生率和令人鼓舞的生存率相关。 ©2023 Wiley Periodicals LLC.

新型拯救疗法的临床试验展现了对于复发/难治性移植适应症经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的鼓舞人心的结果，但是与传统化疗的比较缺乏。因此，本文中我们报道了一个多中心回顾性队列的最终分析，研究评估R/R cHL的不同拯救治疗类型在自体干细胞移植（ASCT）之前的疗效。本研究纳入了在美国14家机构进行ASCT的R/R cHL患者。将不同靶向药物、化疗或检查点抑制剂联合拯救治疗的患者与接受传统化疗的患者相比较疗效。研究的终点包括事件无进展生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。所有终点都是基于复发来定义的。共有936名患者，其中728名接受了传统化疗，73名接受了Brentuximab vedotin（BV）联合化疗，70名接受了单用BV，65名接受了检查点抑制剂（CPI）基于方案的拯救治疗。当根据复发时间、ASCT前反应和BV维持治疗使用进行调整后，接受CPI基于方案拯救治疗的患者比接受传统化疗、BV联合化疗和单用BV的患者在2年EFS上有卓越的表现（分别为79.7％、49.6％、62.3％和36.9％，p＜0.0001）。在ASCT前进行了1线拯救治疗的649名患者中，CPI基于方案的拯救治疗与传统化疗相比，在2年PFS上表现更好（98％对68.8％，风险比：0.1，95％置信区间：0.03-0.5，p＜0.0001）。ASCT前拯救治疗方案并不会影响OS。在这项大型多中心回顾性研究中，CPI基于方案的拯救治疗相比其他拯救方案，不受ASCT前反应的影响，能够改善EFS和PFS。这些数据支持先使用CPI基于方案的拯救治疗对R/R cHL进行更早的治疗。 © 2023 Wiley Periodicals LLC.

原句结构不变： 原发性骨髓纤维化（PMF）是一种干细胞源性克隆性骨髓增生性肿瘤（MPN），通常伴随JAK2、CALR或MPL突变，但并非总是如此；其他特征包括骨髓网状纤维/胶原纤维增生、异常的炎性细胞因子表达、贫血、肝脾肿大、骨外造血、全身症状、消瘦、白血病进展风险和缩短寿命。骨髓检查与细胞遗传学和突变研究提供综合诊断信息；JAK2、CALR或MPL突变的存在是可预期的，但不是必需的。国际共识分类将“预纤维化”与“明显纤维化”PMF区分开来；前者可能在表现上类似于本质性血小板增多症（ET）。约15%的ET或红细胞增多症（PV）患者可能进展为后期ET/PV MF。SRSF2、ASXL1和U2AF1-Q157突变预示PMF患者预后不良；RAS/CBL突变预示对盐酸如昔利班治疗的抵抗力。CALR突变型1/类似突变与良好的预后有关。非常高风险的异常包括-7、inv （3）、i（17q）、+21、+19、12p-和11q-。有利的风险异常包括正常核型或孤立的+9、13q-、20q-、1q异常和Y染色体丢失。当代预后系统包括基于遗传学的预后评分系统（GIPSS）和MIPSS70+版本2.0（MIPSSv2；突变和核型增强国际预后评分系统）。GIPSS完全基于突变和核型；MIPSSv2还包括临床危险因素。对于MIPSSv2的“低”和“非常低”风险疾病（预计10年存活率为56%-92%），建议仅进行观察；同种异体造血干细胞移植（AHSCT）是“非常高”和“高”风险疾病的首选治疗选择（预计10年存活率为0-13%），并且对中等风险疾病的仔细选择患者（预计10年存活率约为30%）也适用。MF的药物治疗目前仅为姑息治疗，主要针对贫血、脾肿大和全身症状。JAK2抑制剂：盐酸如昔利班、费格拉替尼和帕克替尼获得FDA批准，并分别用于治疗氢氧化脲治疗失败、如昔利班治疗失败或血小板计数<50×10（9）/L的患者。Momelotinib是另一种JAK2抑制剂，预计在2023年获批并显示出促红细胞生成的益处，除了影响脾脏和症状反应。脾切除用于药物难治性脾肿大，局部放疗用于非肝脾EMH和肢体骨痛。目前正在进行临床试验的新药物，单独或与如昔利班联合使用，其初步结果在2022年ASH年会上进行了介绍并在本综述中得到了突出。©2023 Wiley Periodicals LLC.

BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经改善了慢性髓细胞白血病（CML）患者的预后。在二代TKI（2G-TKI）失败后，对于慢性期CML（CML-CP）最佳的第三线治疗尚未完全确定。我们分析了在我们机构进行的、PACE和OPTIC试验中接受第三代BCR::ABL1 TKI治疗的354例CML-CP患者的情况，并评估了替代2 G-TKI或泊那汀尼后的结果。我们进行了倾向性得分匹配分析，以比较结果，并进行多变量分析以确定与生存相关的变量。173（49%）患者接受了2 G-TKI，181（51%）接受了泊那汀尼。泊那汀尼组中的患者有更多心血管风险因素（34%对19%）和更高的疾病负担（BCR::ABL1转录本水平> 1%，165/175 [94% ]比75/135 [55%]；p <.001），与2G-TKI组相比。在173例接受泊那汀尼治疗的可评估患者中，89例（52%）实现了基线转录本的2 + -log降低（20% 2-log降低和32% 3 + -log降低）。在128例接受2G-TKI治疗的可评估患者中，44例（34%）实现了基线转录本的2 + -log降低（13% 2-log降低和21% 3 + -log降低）。随着46个月的中位随访，2G-TKI的3年无进展生存率为59%（匹配前为60%），泊那汀尼的3年无进展生存率为83%（匹配前为81%）（p <.001）。2G-TKI的3年生存率为83%（匹配前为81%），泊那汀尼的3年生存率为87%（匹配前为89%）（p =.03）。通过多变量分析，使用泊那汀尼作为第三线治疗是与更好生存相关的唯一独立因素（p =.003）。总之，泊那汀尼是CML-CP患者在前两代TKI治疗失败后的最佳治疗方法。 © 2023 Wiley Periodicals LLC。

Orelabrutinib是一种新型的、小分子、选择性不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。本研究旨在评估该药物在难治性或复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的疗效和安全性。这是一项单臂、多中心、开放标签、2期临床试验，共有80名符合资格的中国患者接受monotherapy 治疗，每日150mg的orelabrutinib。独立审查委员会评估的总体缓解率是主要终点，次要终点包括无进展生存期、总体生存期和安全性。独立审查委员会评估到的总体缓解率为92.5%（74/80）；完全缓解率为21.3%（17/80），部分缓解率为60.0%（48/80），淋巴细胞增生型的部分缓解率为11.3%（9/80）。在32.3个月的中位随访期内，中位无进展生存期尚未达到，而30个月的无进展生存率和总体生存率分别为70.9%（95%置信区间[CI]，59.5-79.6）和81.3%（95% CI，70.8-88.2）。Orelabrutinib在高预后风险患者中也显示了显著的疗效：携带阳性TP53突变状态或del（17p）、del（11q）以及不突变的免疫球蛋白重链可变区基因的患者总体反应率分别为100%、94.7%和93.9%。大多数不良事件为低级别，86.8%的AE为1级或2级。近67%的患者在近3年的随访后仍在接受orelabrutinib治疗。总之，Orelabrutinib展示了令人信服的疗效和安全性，有相当数量的难治性或复发性CLL/SLL患者获得了完全缓解。©2023 Wiley Periodicals LLC。

针对B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的CD19或CD22靶向疗法近期获批，已经改变了复发/难治（r/r）病情的治疗方式。成年人r/r B-ALL通常有多种治疗选择，但目前尚无直接比较这些药物的研究，医生必须决定选择哪种疗法。每种疗法作为单一剂型均具有显著的活性，但在特定情况下存在局限性，最佳选择因人而异。这些疗法可以互补使用，顺序或同时使用。在此，我们回顾了r/r B-ALL抗原靶向治疗的现状，并讨论了其使用的考虑因素。© 2023 Wiley Periodicals LLC.

AL淀粉样变性病患者的患者报告结局尚未得到良好研究。我们从第3期TOURMALINE-AL1试验（NCT01659658）（伊扎莫司-地塞米松，n = 85；医师选择的化疗[PC]，n = 83）中分析了与健康相关的生命质量（HRQOL）和AL淀粉样变性病症状的数据。利用SF-36v2、癌症治疗功能评估/妇科肿瘤学组神经毒性子量表（FACT/GOG-Ntx）和淀粉样变性症状问卷（ASQ）进行HRQOL和症状负担的测量。治疗期间的得分变化进行了描述性的分析和重复测量线性混合模型的分析；分析没有针对多重性进行调整。基线的最小二乘（LS）均值变化在某些周期内伊扎莫司-地塞米松的SF-36v2角色和生命力量表上显著较高（更好的HRQOL）（p < .05）；没有子量表表明PC有显著优势。对于FACT/GOG-Ntx，LS均值变化的微小但显著差异有利于伊扎莫司-地塞米松在多个周期中的七个项目和两个汇总得分；一个项目（听力障碍）的LS均值变化有利于PC在多个周期中。ASQ总分在两组中呈下降趋势（负担较轻）；一些周期内显著LS均值差异有利于伊扎莫司-地塞米松（p < .05）。与接受PC治疗的患者相比，接受伊扎莫司-地塞米松治疗的复发/难治性AL淀粉样变性病患者体验到的HRQOL和症状相似或有所改善，尽管治疗时间更长。© 2023 武田制药公司和作者。由Wiley Periodicals LLC出版的《美国血液学杂志》。