DNA适体因其对蛋白质靶点的高结合亲和力和特异性而成为疾病治疗诊断学中的新型分子工具，而蛋白质靶点依赖于它们折叠成独特的三维（3D）结构的能力。然而，在适配体设计和建模时，塑造 3D 结构的微妙原子相互作用常常被忽视，导致功能优化效率低下。确定高分辨率适体-蛋白质复合物结构仍然面临挑战。此外，通过实验确定的具有精细功能的DNA分子的3D结构仍然很少。这些因素阻碍了我们对一些重要DNA适体的理解和优化。在这里，我们对 41-nt sgc8c 进行了基于简化溶液 NMR 的结构研究，这是一种用于靶向膜蛋白酪氨酸激酶 7 的重要 DNA 适体，用于癌症治疗诊断。我们证明 sgc8c 预折叠成复杂的三向连接（3WJ）结构，通过长程三级相互作用和广泛的碱基堆叠来稳定。通过 NMR 化学位移扰动、定点突变和 3D 结构信息，我们确定了构成 sgc8c 关键功能元件的必需核苷酸，这些元件集中在 3WJ 的核心。利用完善的结构-功能关系，我们通过修改顶端环并引入L-DNA碱基对，有效地设计了两个sgc8c变体，以同时增强热稳定性、生物稳定性以及对蛋白质和细胞靶标的结合亲和力，这是以前从未实现过的壮举尽管付出了巨大的努力。这项工作展示了一种基于 NMR 的简化方法来理解和优化 sgc8c，而无需获取复杂的结构，并为 DNA 分子的复杂结构功能组织提供了原理。

随着癌症筛查和治疗的进步不断降低癌症死亡率，降低心脏风险是改善癌症幸存者预后的首要任务。超过一半的成年癌症患者将接受放射治疗（RT）；因此，开发一个评估和预测辐射诱发心脏病（RICD）的框架至关重要。从历史上看，RICD 仅使用平均心脏剂量等整体心脏指标进行建模。然而，过去十年的数据已经确定了心脏亚结构在预测重大心脏事件方面优于整个心脏指标。此外，非放疗因素（例如先前存在的心血管危险因素和其他疗法的毒性）也会增加未来心脏事件的风险。在这篇综述中，我们的目的是讨论当前预测 RICD 的证据和知识差距，并为开发基于三个相互关联的组成部分的综合模型提供路线图：(1) 基线心血管风险评估，(2) 与心脏特异性结果和 (3) 新型生物标志物开发。© 2024 澳大利亚和新西兰皇家放射科医生学院。

脂质代谢失衡是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的主要原因。虽然肝外调节因子介导的脂质积累的发病机制已被广泛研究，但调节脂质稳态的肝内调节因子仍不清楚。先前的研究表明，全身注射白细胞介素 22 (IL-22) 可预防 NAFLD；然而，IL-22/IL22RA1信号在调节肝脏脂质代谢中的作用仍不确定。本研究表明肝脏IL22RA1在肝脏脂质调节中至关重要。 IL22RA1 在棕榈酸处理的小鼠原代肝细胞以及 NAFLD 模型小鼠和患者的肝脏中下调。与 flox/flox 小鼠相比，肝细胞特异性 Il22ra1 敲除 (HKO) 小鼠表现出饮食诱导的肝脂肪变性、胰岛素抵抗、糖耐量受损、炎症增加和纤维化。这是由于肝氧甾醇，特别是 3β-羟基-5-胆烯酸 (3β HCA) 的积累介导的脂肪生成增加。从机制上讲，肝脏 IL22RA1 缺陷通过激活转录因子 3 (ATF3)/氧化甾醇 7 α-羟化酶 (CYP7B1) 轴促进 3β HCA 沉积。值得注意的是，3β HCA 通过激活 LXR-α 信号传导促进 MPH 和人肝类器官 (HLO) 中的脂肪生成，但 IL-22 治疗减弱了这种作用。此外，恢复 CYP7B1 或沉默肝脏 ATF3 会降低 HKO 小鼠肝脏 3β HCA 和脂质含量。这些发现表明，IL22RA1 以 ATF3/CYP7B1 依赖性方式在维持肝脏脂质稳态中发挥着至关重要的作用，并在 3β HCA 之间建立了联系。和肝脂质稳态。版权所有 © 2024 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

细胞间相互作用涉及许多因素，这些相互作用导致细胞通过细胞竞争消除细胞，这是一种基于细胞适应性比较的体组织中细胞选择的环境依赖性过程。在这里，我们在果蝇中使用一系列基因测试来探索多效细胞因子肿瘤坏死因子⍺（TNF⍺）在Myc介导的细胞竞争（也称为Myc超级竞争或Myc细胞竞争）中的相对贡献。我们发现，在 Myc 细胞竞争过程中，需要果蝇唯一的 TNF、Eiger (Egr)、其受体 Grindelwald (Grnd/TNFR) 以及接头蛋白 Traf4 和 Traf6 来消除野生型“失败者”细胞。虽然 Egr 和 Grnd 之间的相互作用通常通过激活细胞内 Jun N 末端激酶 (JNK) 应激信号通路导致细胞死亡，但我们的实验表明，经典 JNK 信号传导的许多成分对于 Myc 细胞竞争中的细胞死亡是可有可无的，包括JNKKK Tak1、JNKK 半翅 (Hep) 和 JNK 篮 (Bsk)。我们的结果表明，Egr/Grnd 信号传导参与 Myc 细胞竞争，但其功能在很大程度上独立于 JNK 信号传导通路。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表美国遗传学会出版。

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症。仅在美国，2023 年结直肠癌就造成约 52,550 例死亡，估计新增病例 153,020 例。 CRC 在 5-10% 的患者中呈现同步腹膜扩散，高达 20-50% 的复发性疾病患者将发展为异时结直肠癌腹膜转移 (CRC-PM) 疾病。根除肿瘤、肿瘤边缘和微观残留病灶至关重要，因为微观残留病灶与局部复发相关，5年生存率低于35%。切除和减少残留病灶的成功取决于术中区分癌细胞和正常组织的准确性。荧光分子成像（IFMI）和肿瘤靶向造影剂代表了术中检测和手术干预的一种有前途的方法。正确的靶点选择、可扩展成像剂的开发以及增强的实时肿瘤和肿瘤微环境成像对于增强手术切除至关重要。 LGR5（富含亮氨酸重复序列的 G 蛋白偶联受体 5）是一种结肠隐窝干细胞标记物，也是 Wnt 信号通路中 R-spondins (RSPO) 的受体，也在结直肠癌干细胞 (CSC) 上表达）以及结直肠癌肿瘤和转移，表明它可能是结直肠癌成像的有用靶点。然而，关于 LGR5 在 CRC 治疗和结果中的作用有许多不同的报告。在此，我们报告了 37 个氨基酸的 RSPO1 模拟肽（称为 RC18）的合成和验证，该肽专门设计用于访问 LGR5 的 R-spondin 结合位点，有可能用于 CRC-PM 的互操作成像。 RC18的受体结合能力表明，与LGR5的直接相互作用既不会显着增加LGR5信号传导，也不会阻断RSPO1结合和信号转导，这表明RSPO1模拟物在功能上是惰性的，使其成为术中CRC-PM成像的有吸引力的造影剂。

本次审查的目的是提高医疗保健专业人员和政策制定者对儿童白血病幸存者的晚期不良影响的认识和了解。通过现代治疗，超过 90% 的急性淋巴细胞白血病 (ALL) 儿童和超过 60% 的急性髓细胞白血病 (AML) 儿童得到治愈。大型队列研究表明，20% 的 ALL 和大多数 AML 幸存者在诊断后 20-25 年内至少患有一种慢性健康状况。这些会改变或威胁一些幸存者的生活，并导致过早死亡率增加。我们描述了儿童白血病幸存者中最常见和最严重的晚期不良反应的频率、原因、临床特征和自然史，包括随后的恶性肿瘤、代谢毒性、性腺毒性和生育能力受损、内分泌疾病和生长障碍、骨毒性、中枢和神经系统疾病。周围神经毒性、心脏毒性、社会心理迟发效应、加速衰老和迟发死亡率。强调了造血干细胞移植幸存者的广泛后期影响。讨论了长期生存护理方法的最新进展，包括针对患者的电子个性化治疗摘要和护理计划，例如幸存者护照 (SurPass)、监测指南和护理模式。鉴于新型靶向药物的使用越来越多，而长期结果的经验有限，因此强调持续保持警惕的重要性。结论：提高家长、患者、卫生专业人员和政策制定者对儿童白血病治疗迟发效应的存在及其严重性的认识至关重要。结构化的长期监测建议对于标准化后续护理是必要的。版权所有 © 2024 Roganovic 等人。本文可根据知识共享许可（Attribution 4.0 International）获得。

在患有父母癌症的家庭中，开放的沟通会影响父母及其孩子的福祉；然而，对这些家庭的沟通模式的研究有限。本子研究通过 Family-SCOUT 研究解决了这个问题，这是一项涉及干预组 (IG) 和对照组 (CG) 的多中心、前瞻性、干预性和非随机调查。本子研究的目的是识别和比较 IG 和 CG 之间沟通模式的差异，作为流程评估的一部分。两组的研究问题均得到解决：健康的父母在家庭中感知到的沟通模式是什么？该研究采用定性方法，采访了健康的父母作为他们家庭的代理人。采访被录音、转录并使用模板分析进行编码。所得数据在小组层面进行分析。IG 中进行了 23 次访谈，CG 中进行了 27 次访谈。主题分析集中于家庭结构中的沟通模式。两个小组都表现出了关于恐惧和愿望的公开交流，以及在讨论癌症时使用儿童友好的语言。观察到显着差异：CG 采访中严重报道了与儿童开放式沟通的挑战，IG 采访中严重描述了“必要时讨论疾病”。这项研究强调需要解决和鼓励患有父母癌症的家庭内部进行开放式沟通.© 2024。作者。

美国国家癌症研究所治疗​​选择分子分析 (NCI-MATCH) 是一项多队列 2 期试验，根据肿瘤基因组测试将晚期癌症患者分配到分子靶向治疗。 NCI-MATCH A 组在患有 EGFR 突变的除肺癌以外的肿瘤患者中评估了阿法替尼（一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)），阿法替尼是一种被批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗。选定的可操作 EGFR 突变被提供参与 A 组。不允许先前使用 EGFR TKI 进行治疗。患者每天连续接受阿法替尼 40 mg 一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期 (PFS)、6 个月 PFS 和总生存期 (OS)。 17 名患者接受了方案治疗。肿瘤类型包括多形性胶质母细胞瘤 (GBM) (13)、胶质肉瘤 (1)、未另行指定的腺癌 (NOS) (2) 和乳腺癌腺鳞癌 (1)。 59% 的患者接受了≥2 线的既往治疗。 ORR 为 11.8%（90% CI，2.1 至 32.6），其中 1 次完全缓解持续 16.4 个月（GBM 含有罕见的外显子 18 EGFR-SEPT14 融合），1 次部分缓解持续 12.8 个月（具有经典 EGFR 突变的腺癌 NOS， p.Glu746_Ala750del)。三名患者病情稳定。 6 个月 PFS 为 15%（90% CI，0 至 30.7）；中位 OS 为 9 个月（90% CI，4.6 至 14.0）。皮疹和腹泻是最常见的毒性。阿法替尼在一组接受过大量治疗且患有晚期非肺 EGFR 突变肿瘤的患者中具有适度的活性，但该试验的主要终点并未达到。进一步评估阿法替尼治疗具有 EGFR 外显子 18 融合的 GBM 可能值得关注。

Chromobox 2 (CBX2) 是一种表观遗传解读器，也是 Polycomb 阻遏物复合物 1 (PRC1) 的组成部分，在 > 75% 的高级别浆液性癌 (HGSC) 中高度表达。 CBX2 表达增加与较差的生存率相关，而 CBX2 敲低则导致化疗敏感性提高。在 HGSC 免疫活性小鼠模型中，CBX2 的敲低可减缓肿瘤进展。我们试图探索 CBX2 的调节对肿瘤免疫微环境 (TIME) 的影响，了解 TIME 在疾病进展和治疗耐药性发展中发挥着关键作用。对现有数据集的探索表明，CBX2 表达升高与 TIME 中的特定免疫细胞类型显着相关。 RNA-seq 和差异表达基因的通路分析证明了免疫特征富集。共聚焦显微镜和共培养实验发现，CBX2 的调节会导致巨噬细胞的招募和浸润增加。与 CBX2 过表达细胞培养的巨噬细胞的流式细胞术显示 M2 样巨噬细胞增加，吞噬活性降低。 Trp53、Brca2 缺失 ID8 同基因小鼠模型 (ID8 Trp53-/- Brca2-/-) 中的 Cbx2 敲低导致与对照相比肿瘤进展减少。 NanoString 免疫肿瘤学小组分析表明，Cbx2 的敲低会改变免疫细胞组成，巨噬细胞增加。多光谱免疫组织化学进一步证实巨噬细胞浸润增加。 CBX2 表达增加会导致促肿瘤巨噬细胞的募集和极化，靶向 CBX2 可能有助于调节 TIME，从而增强免疫疗法的功效。

5-氨基水杨酸 (5-ASA) 是维持结肠炎缓解的一线治疗方法。它是一种高效、安全、耐受性良好的药物，具有抗炎和化学预防特性。虽然原发性硬化性胆管炎 (PSC) 合并溃疡性结肠炎患者接受 5-ASA 治疗，但该药物化疗预防作用的分子机制尚不完全清楚。我们之前报道过胆汁酸和脂多糖诱导的 miR-155 表达与 CACO-2 细胞系中错配修复 (MMR) 蛋白的下调相关。因此，在本研究中，进行了一系列体外功能研究，以显示 miR-155 和 5-ASA 预防高微卫星不稳定性 (MSI-H) 之间的表观遗传关系背后的可能机制。在用行为类似内源性 miRNA 的 miR-155Mimic 瞬时转染中，我们在三种人肠上皮细胞系 CACO-2、NCM460D 和 HT-29 中证实了 miR-155 与其靶标 MMR 之间的关系。我们首次证明 5-ASA 可以调节 miR-155 转染细胞中的 MLH1、MSH2、MSH6。这些发现强调，化学保护性 5-ASA 疗法可以有效减弱 miR-155 的表达，并可能预防与 PSC 相关的结直肠癌子集中发生 MSI-H。© 2024。作者。